Tổng quan vai trò sự trợ giúp của máy tính vào phát triển thuốc chữa bệnh

Nội dung text: Tổng quan vai trò sự trợ giúp của máy tính vào phát triển thuốc chữa bệnh

1. Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 67 01(44) (2021) 67-75 Tổng quan vai trò sự trợ giúp của máy tính vào phát triển thuốc chữa bệnh A review on the role of computer-aided drug design in drug discovery Phạm Thị Lya, Lê Quốc Chơna,b* Pham Thi Lya, Le Quoc Chona,b* bViện Nghiên cứu và Phát triển Công nghệ Cao, Trường Đại học Duy Tân, Đà Nẵng, Việt Nam bInstitute of Research and Development, Duy Tan University, Da Nang, 550000, Vietnam aFaculty of Pharmacy, Duy Tan University, Da Nang, 550000, Vietnam aKhoa Dược, Trường Đại Học Duy Tân, Đà Nẵng, Việt Nam (Ngày nhận bài: 12/12/2020, ngày phản biện xong: 21/12/2020, ngày chấp nhận đăng: 18/02/2021) Tóm tắt Phương pháp mô phỏng và tính toán trên máy tính có đóng góp quan trọng trong quá trình thiết kế và phát triển thuốc chữa bệnh. Thực tế cho thấy, quá trình phát triển thuốc truyền thống tốn nhiều thời gian, chi phí và công lao động. Số liệu thống kê cho thấy để phát triển được một loại thuốc chữa bệnh tốn từ 12 đến 14 năm, tiêu tốn vài trăm triệu đến một tỉ đô la Mỹ (USD). Sự trợ giúp của máy tính có thể tiết kiệm được hơn 50% chi phí này, rút ngắn thời gian phát triển thuốc chữa bệnh, góp phần đáp ứng hiệu quả hơn nhu cầu chăm sóc sức khỏe của cộng đồng. Bài báo này tóm tắt tình hình phát triển, những thành công, hạn chế của phương pháp tính toán hỗ trợ phát triển thuốc đồng thời nêu bật các xu hướng ứng dụng công cụ máy tính vào hỗ trợ quá trình phát triển thuốc trong tương lai. Từ khóa: Khám phá thuốc; thiết kế thuốc; phát triển thuốc; sàng lọc ảo; gán phân tử. Abstract Computer-aided drug design (CADD) has made great contributions to drug design and discovery for disease treatments. Traditional method to develop new drugs is not efficient, expensive and time-consuming. It normally takes about 12 to 14 years to bring a new drug to patients and costs hundreds of millions to a billion of USD. CADD is able to save 50% of this cost, shortens the time needed to develop new drugs, thus more diseases are treated. This article briefs the current status of CADD, focusing on the successes, limitations, and trends of application of this research approach on the future drug discovery. Keywords: Drug discovery; computer-aided drug design; drug development; virtual screening; molecular docking. 1. Giới thiệu Thuốc chữa bệnh phần lớn là các phân tử thuốc chữa bệnh được tìm kiếm và phát triển từ hóa chất nhỏ (small molecule entities) và các nhiều nguồn khác nhau, có thể đến từ tự nhiên phân tử sinh học (biologics). Trong lịch sử, (động và thực vật) hay tổng hợp (hình 1). * Corresponding Author: Le Quoc Chon; Institute for Research and Training in Medicine, Biology and Pharmacy, Duy Tan University, Da Nang; Department of Pharmacy, Duy Tan University, Da Nang, 550000, Vietnam Email: lequocchon@duytan.edu.vn
2. 68 Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 Hình 1: Nguồn gốc xuất xứ của thuốc chữa bệnh (thống kê từ 1981 đến 2006). Hình được vẽ lại từ Newman và Gragg [1]. Trong đó N là thuốc từ thiên nhiên, ND là thuốc được tổng hợp từ chất ban đầu đến từ thiên nhiên, S là thuốc tổng hợp hoàn toàn, S* là thuốc tổng hợp hoàn toàn nhưng có mô phỏng theo một số tính chất của hợp chất thiên nhiên, S*/NM là thuốc tổng hợp như chất đến từ thiên nhiên, S/NM là thuốc tổng hợp bắt chước theo hợp chất thiên nhiên. Việc tìm kiếm, thiết kế và phát triển thuốc các phân tử dẫn này được tối ưu qua quá trình chữa bệnh là quá trình lâu dài, phức tạp, tốn tổng hợp hóa học để hoạt tính thuốc tốt hơn, tồn kém và tỉ lệ thành công thấp [2], [3]. Quy trình tại được lâu trong hệ tiêu hóa và có khả năng truyền thống trải qua nhiều giai đoạn (Hình 2), hòa tan trong dòng máu của hệ tuần hoàn. Tiếp và mất 12 đến 15 năm. Giai đoạn đầu tiên trong theo, thuốc sẽ được thử nghiệm trên tế bào và quá trình phát triển thuốc bắt đầu với nhiệm vụ trên động vật sống để kiểm tra tính hiệu quả và tìm kiếm và xác minh đối tượng thuốc, thực tính an toàn của thuốc, trước khi được thử hiện sàng lọc trên ngân hàng chất để tìm phân nghiệm trên người ở giai đoạn lâm sàng. tử hit và dẫn (hit and lead compounds). Sau đó Hình 2: Các bước trong quá trình phát triển thuốc Theo thống kê tại Mỹ, chi phí để đưa một Mặc dù chi phí đầu tư cho nghiên cứu và phát thuốc chữa bệnh từ phòng thí nghiệm đến với triển rất cao, nhưng tỉ lệ thành công lại thấp. người bệnh dao động trung bình từ tám trăm Ước tính chưa đến 10% số thuốc được thử triệu đến hơn 1.5 tỉ đô la Mỹ (USD) [4]. Con số nghiệm lâm sàng đến được với người bệnh này phụ thuộc vào từng loại thuốc và tùy vào (Hình 3). Nếu xét từ đầu quá trình nghiên cứu chi phí đầu tư của từng doanh nghiệp dược. phát triển thuốc thì tỉ lệ thất bại là 96% [5].
3. Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 69 Tỉ lệ thành công tùy thuộc vào loại thuốc hướng thuận thử nghiệm tiếp sau giai đoạn thử nghiệm đến đối tượng bệnh nào. Ví dụ với thuốc chống lâm sàng giai đoạn III, trong khi đó với thuốc trị ung thư thì chỉ 5% số chất có hoạt tính chống tim mạch thì con số lớn hơn, tầm 20% [6]. ung thư ở giai đoạn tiền lâm sàng được chấp Hình 3: Hiệu quả phát triển thuốc qua các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng tính từ lúc được cấp phép thử nghiệm (IND) cho đến khi được cấp phép bán cho bệnh nhân (NDA). Số liệu năm từ 2009 đến 2010 [3] Tính từ 2001 đến 2019, mỗi năm FDA cấp và thấp nhất là năm 2002 với 17 thuốc. Trung phép từ 17 đến 59 thuốc (Hình 4) [7]–[11]. Số bình mỗi năm trong giai đoạn này FDA cấp lượng thuốc được cấp phép thay đổi theo năm, phép 31 thuốc. cao nhất là năm 2018 với số lượng lên đến 59 Hình 4: Số thuốc được USFDA chấp thuận qua thời gian [8], [10], [11] Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc kéo cho thấy 75% chi phí là do các thất bại trong dài, một phần vì thuốc phải trải qua quy trình nghiên cứu [13]. Trong quá trình thử nghiệm kiểm tra tính hiệu quả và độ an toàn dài hạn lâm sàng, hai nguyên nhân quan trọng dẫn đến nghiêm ngặt từ cơ quan quản lý [12]. thất bại là (1) thuốc không thể hiện dược tính 2. Nguyên nhân quá trình phát triển thuốc như yêu cầu và (2) thuốc gây hiệu ứng phụ độc tốn kém và tỉ lệ thành công thấp hại (Hình 5) [3], [14], [15]. Nghiên cứu và phát triển thuốc trong ngành dược được biết là rủi ro cao. Số liệu thống kê
4. 70 Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 Hình 5: Nguyên nhân thất bại trong quá trình phát triển thuốc từ năm 2007 đến 2010 ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng: (a) giai đoạn II và (b) giai đoạn III [3] 2.1. Do xác định đối tượng thuốc chưa chính ưu dẫn đến hiệu quả nghiên cứu phát triển thấp, tỉ xác lệ thất bại nhiều nên chi phí lớn [18]. Nghiên cứu Phần lớn các thuốc chữa bệnh có hoạt tính mới đây chỉ ra rằng các công ty dược còn thử nhờ tác động lên hay làm rối loạn hoạt động nghiệm phân tử thuốc tiềm năng trên các phân tử của phân tử đích (drug target). Khó khăn thứ đích không rõ ràng trong giai đoạn lâm sàng [21], nhất đến từ quá trình tìm kiếm, xác định và [22], điều này là vô cùng rủi ro. Một phần vì khẳng định đối tượng đích (target) như protein, thuốc có thể gây độc hại lên tế bào bình thường enzyme, gene, DNA và RNA [16]. Đối tượng và khả năng được cơ quan cấp phép là thấp vì cơ thuốc phổ biến nhất là protein, nhưng chỉ tầm chế tác dụng thuốc không rõ ràng [22]. 10% các protein trong cơ thể người là đối tượng Tại sao việc xác định đối tượng thuốc và thuốc [9]. khẳng định (validation) là vô cùng khó khăn? Việc xác định chính xác đối tượng thuốc là Có thể chúng ta đã không hiểu đủ sâu về cơ chế vô cùng quan trọng, quyết định đến sự thành gây bệnh và các quá trình hóa sinh diễn ra bên công của quá trình tìm kiếm và phát triển thuốc trong tế bào vì tính phức tạp của hiện tượng [17]–[19]. Đối tượng thuốc cần thể hiện mối sinh học [23]. Thêm vào đó là các tiêu chí đánh liên hệ nguyên nhân hệ quả rõ ràng với bệnh giá mục tiêu chưa đủ chắc chắn dẫn đến các sai thông qua các thử nghiệm sinh hóa thực tế. Khi sót ở giai đoạn sau [23], [24]. đối tượng thuốc xác định không chính xác, hay 2.2. Thiếu cơ sở dữ liệu về hóa chất để phát không có mối liên hệ rõ ràng với bệnh, dù triển thuốc (ligand database) thuốc có tương tác vào đối tượng này cũng sẽ không làm cải thiện bệnh. Đây chính là một Một nguyên nhân khác liên quan đến cơ sở trong các lí do thất bại ở giai đoạn thử nghiệm dữ liệu chất thử. Ước lượng trong tự nhiên và lâm sàng. Một yếu tố khác là các đối tượng tổng hợp tồn tại rất nhiều phân tử hóa chất và thuốc không bị tác động hiệu quả bởi phân tử phân tử sinh học có thể làm thuốc nhưng vì thuốc thử nghiệm nên không tạo nên hiệu ứng không gian hóa chất này là vô cùng lớn, lên đến thuốc hoặc gây hiệu ứng phụ độc hại (hiện 1060 hay 10200 phân tử trong khi số hóa chất mà tượng này gọi là not druggable) [20]. chúng ta dùng đến trong quá trình sàng lọc hiệu Một số tác giả đã chỉ ra rằng nhiều công ty suất cao (high-throughput screening) hay sàng dược theo đuổi cùng một đối tượng thuốc trong lọc ảo (virtual screening) chỉ dừng lại ở vài quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc và khi chục đến trăm nghìn chất nên xác suất tìm ra đối tượng thuốc không chính xác hay không tối thuốc là vô cùng thấp [25], [26]. Nhiều chất
5. Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 71 trong dữ liệu đó chỉ là những thay đổi nhỏ từ hiệu quả chữa bệnh trên động vật có sự khác các phân tử thuốc đã biết trước [27]. biệt với người [15], [30]–[32]. Quá trình xây dựng ngân hàng chất và sàng Một nguyên nhân khác là thiết kế quá trình lọc rất tốn kém cả thời gian và chi phí [28]. thử nghiệm trên động vật chưa đủ chặt chẽ để Mới đây, số lượng chất dùng cho sàng lọc ảo đã khẳng định kết quả hay các điều kiện thử được nhóm tác giả Shoichet và cộng sự sử dụng nghiệm trên động vật và người không lặp lại lên đến vài trăm triệu chất [27], và nhóm này nên kết quả có sự sai lệch. cũng dự tính phát triển ngân hàng chất lên đến 3. Vai trò của sự trợ giúp của máy tính con số hàng tỉ với hi vọng có thể tìm kiếm được (CADD) trong nghiên cứu tìm kiếm và phát nhiều phân tử tiềm năng chữa bệnh. triển thuốc Thêm vào đó, chất lượng của ngân hàng dữ Để giúp phát triển thuốc chữa bệnh nhanh và liệu chất có liên quan mang tính quyết định chứ hiệu quả hơn, đồng thời giảm chi phí điều trị không phải số lượng [29]. Bằng máy tính có thể cho bệnh nhân, những hạn chế như trên gắn với tạo ra ngân hàng chất với số lượng lớn, nhưng quy trình truyền thống cần phải được giải quyết chọn dữ liệu các chất có tiềm năng chữa bệnh [33]. Đó là lí do công cụ máy tính được đưa và tương thích tốt với cơ thể người đảm bảo an vào sử dụng [34]. Từ những năm 1970 máy tính toàn và đáp ứng tốt các tiêu chí dược động học bắt đầu được ứng dụng cho phát triển thuốc để dễ dàng sử dụng trong điều trị. Việc áp dụng trong phòng thí nghiệm, và bắt đầu phổ biến 10 một số nguyên tắc, như nguyên tắc 5 tiêu chí năm sau đó khi việc mô phỏng dự đoán cấu trúc của Lipinski, để sàng lọc các phân tử trong protein và khảo sát sự tương tác giữa các hợp ngân hàng chất có nhiều ưu điểm, làm giảm chất với protein được nhiều nhà khoa học quan thời gian và chi phí trong quá trình sàng lọc. tâm [35]. Bắt đầu từ 1988 cho đến nay thì Tuy nhiên, số liệu thống kê các thuốc chữa CADD có nhiều thành công, đóng góp tích cực bệnh được cấp phép cho thấy nếu áp dụng các vào tạo ra các loại thuốc mới chữa bệnh [36], nguyên tắc này một cách cứng nhắc sẽ bỏ sót [37]. Hiện tại các công ty dược và viện nghiên các chất tiềm năng. cứu, nhiều trường đại học trên thế giới đã và 2.3. Nguyên nhân đến từ mô hình thử nghiệm đang áp dụng rộng rãi máy để trợ phát triển trên động vật thuốc [36]–[38]. Chỉ tầm 10% thuốc được thử nghiệm lâm CADD tham gia vào các giai đoạn quan trọng sàng được cơ quan cấp phép dùng chữa bệnh vì của khám phá thuốc như giai đoạn xác định và hiệu quả chữa trị thấp và do hiệu ứng phụ độc xác minh đối tượng thuốc, sàng lọc ảo để tìm hại. Hiệu quả chữa trị thấp được phát hiện kiếm và tối ưu chất dẫn để đưa vào thử nghiệm chậm - ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng vì khi trên động vật (Hình 6). Ngoài ra CADD cũng thử nghiệm tính hiệu quả chữa bệnh của thuốc giúp ích trong việc đánh giá dược động học của trên động vật làm cơ sở chưa hoàn toàn chính các chất thử, đánh giá độ tương thích của thuốc xác. Nhiều nghiên cứu cho thấy biểu hiện tính với môi trường sinh lý của cơ thể người.
6. 72 Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 Hình 6: Vai trò của CADD trong quá trình phát triển thuốc [39] 4. Một số thành công và hạn chế của CADD truyền thống. Trong khi đó, nhờ sự trợ giúp của Các thống kê cho thấy CADD góp phần làm CADD để hiểu được cơ chế tác dụng ở mức độ giảm đáng kể thời gian và chi phí trong quá phân tử, thì chỉ trong 3 năm đã phát triển thành trình khám phá và phát triển thuốc. Chi phí công thuốc Herceptin để trị ung thư vú [35]. giảm đến tầm 50% và thời gian ngắn hơn nhiều Nhiều thành tựu tương tự có sự đóng góp của so với quy trình truyền thống. Ví dụ để phát CADD được nêu trong bảng 1. triển thuốc statin ức chế enzyme trong quá trình Bảng 1: CADD tham gia vào phát triển một tổng hợp cholesterol mất 40 năm theo quy trình số thuốc đã được cấp phép [37] Loại thuốc Năm cấp phép Hoạt tính sinh học Captopril 1981 Chống cao huyết áp Ức chế enzym anhydrase Dorzolamide 1995 carbonic Indinavir 1996 Kháng vi rút HIV Ritonavir 1996 Kháng vi rút HIV Saquinavir 1995 Kháng vi rút HIV Triofiban 1998 Chống nghẽn mạch máu Raltegravir 2007 Kháng vi rút HIV Zanamivir 1999 Ức chế Neuraminidase Aliskiren 2007 Ức chế renin người Đang thử nghiệm giai Nolatrexed Chữa ung thư gan đoạn 3 Oseltamivir 1999 Chống vi rút cúm A và B LY-517717 Đang thử nghiệm Chống tụ máu NVP-AUY922 Đang thử nghiệm Chống sốc nhiệt Nói như vậy không phải CADD đã giải hỏi sự đóng góp của các lĩnh vực chuyên môn quyết được các vấn đề của hành trình khám phá khác nhau trong đó có các giai đoạn thực và phát triển thuốc. Đây là vấn đề phức tạp, đòi nghiệm và ứng dụng mô phỏng máy tính. Riêng
7. Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 73 đối với CADD, vẫn còn nhiều hạn chế mà hiện phỏng máy tính để thay thế một phần và toàn nay đang được cải thiện. Ví dụ như mô phỏng bộ thử nghiệm trên động vật [40], [44], [45]. toàn bộ tương tác sinh học của cơ thể với thuốc Tuy nhiên, việc ứng dụng phương pháp CADD điều trị là chưa thực hiện được trên máy tính. cần được kết hợp với thực nghiệm để kiểm Ngay cả việc mô phỏng ở mức độ tế bào mới chứng kết quả, bổ trợ cho nhau trong quá trình được nghiên cứu ở giai đoạn sơ khai [40]. phát triển thuốc [26]. Cần phát triển phương pháp tính toán chính 6. Kết luận xác hơn, mô phỏng được quá trình tương tác Đến thời điểm hiện tại, CADD đã có nhiều của thuốc trong môi trường cơ thể sinh vật và đóng góp quan trọng trong quá trình phát triển con người. Tiến đến xây dựng quy trình tiêu thuốc chữa bệnh. Tuy nhiên, CADD cần đi chuẩn (standard protocol) để đánh giá in silico song hành với thực nghiệm. Đồng thời, các dược tính tiềm năng của phân tử hóa chất. Đặc phương pháp tính toán cần được cải thiện để dự biệt hướng đến phát triển phương pháp đánh giá đoán chính xác hơn mối quan hệ giữa cấu trúc hoạt tính của thuốc lên sinh vật, giúp giảm số và tính chất của phân tử, từ đó đánh giá đúng sự thí nghiệm trên động vật. tương tác phức tạp của thuốc trong cơ thể sinh Phát triển ngân hàng phân tử liệu pháp tiềm vật, nhất là giai đoạn thử nghiệm trên động vật năng (potential therapeutic molecules) đạt đến trước khi thử nghiệm lâm sàng trên người. số lượng lớn và mang tính thực nghiệm để sàng Tài liệu tham khảo lọc trên máy tính. Ví dụ nhóm tác giả Lyu, Shoichet và Irwin tạo ngân hàng dữ liệu phân [1] D. J. Newman and G. M. Cragg, “Natural products as sources of new drugs over the last 25 years,” J. tử từ hơn 70.000 cấu tử thành phần (building Nat. Prod., vol. 70, no. 3, pp. 461–477, 2007, doi: block) đã được chứng thực qua hơn 130 phản 10.1021/np068054v. ứng hóa học [27] và qua đó đã phát hiện ra [2] J. P. Hughes, S. S. Rees, S. B. Kalindjian, and K. L. Philpott, “Principles of early drug discovery,” Br. J. nhiều phân tử có dược tính tốt để thử nghiệm Pharmacol., vol. 162, no. 6, pp. 1239–1249, 2011, sâu hơn. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x. [3] I. Khanna, “Drug discovery in pharmaceutical 5. Xu hướng phát triển CADD industry: Productivity challenges and trends,” Drug Discov. Today, vol. 17, no. 19–20, pp. 1088–1102, Sử dụng công cụ tính toán trong hỗ trợ xác 2012, doi: 10.1016/j.drudis.2012.05.007. định đối tượng thuốc và thiết kế thuốc sẽ vẫn là [4] N. A. M. Tamimi and P. Ellis, “Drug development: xu thế. Việc ứng dụng công nghệ trí tuệ nhân From concept to marketing!,” Nephron - Clin. Pract., vol. 113, no. 3, pp. 125–131, 2009, doi: tạo cũng là một xu hướng đang phát triển và 10.1159/000232592. mang nhiều tiềm năng làm thay đổi tốc độ và [5] A. D. Hingorani et al., “Improving the odds of drug hiệu quả quá trình nghiên cứu tìm kiếm và phát development success through human genomics: modelling study,” Sci. Rep., vol. 9, no. 1, pp. 1–25, triển thuốc chữa bệnh [41]–[43]. Nhiều công ty 2019, doi: 10.1038/s41598-019-54849-w. dược danh tiếng đang đầu tư theo hướng này. [6] D. Hutchison and J. C. Mitchell, “Lecture Notes in Ví dụ công ty dược Pfizer đang sử dụng hệ Computer Science,” Imp004, 2006, doi: 10.1007/3- 540-68339-9_34. thống trí tuệ nhân tạo IBM Watson để tìm kiếm [7] FDA, “Is it true FDA is approving fewer new drugs thuốc chống ung thư. Tương tự, công ty Sanofi lately?,” 2010. [Online]. Available: sử dụng công nghệ trí tuệ nhân tạo Exscientia cy/basics/ucm247465.pdf. của Anh Quốc vào tìm kiếm phương thuốc điều [8] A. Batta, B. S. Kalra, and R. Khirasaria, “Trends in trị các bệnh liên quan tiêu hóa. Một xu hướng FDA drug approvals over last 2 decades: An hiện nay đang được quan tâm là sử dụng mô observational study,” J. Fam. Med. Prim. Care, vol.
8. 74 Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 6, no. 2, pp. 169–170, 2020, doi: 10.4103/ [23] D. Lowe, “Widening the bottleneck,” jfmpc.jfmpc. ChemistryWorld, 2019. [9] Sebastian Rower, “Modern Drug Discovery: Why is [24] N. A. of Sciences, “Target Validation,” in the drug development pipeline full of expensive Improving and Accelerating Therapeutic failures?,” Havard- SITNBoston, 2020. Development for Nervous System Disorders: [10] FDA 2018, “Advancing Health Through Innovation Workshop Summary., Washington, DC: National New Drug Therapy Approvals 2018,” 2019. Academies Press (US), 2014. [Online]. Available: [25] R. Lahana, “How many leads from HTS?,” Drug Discov. Today, vol. 4, no. 10, pp. 447–448, 1999, Drug-Therapy-Approvals-2018_3.pdf. doi: 10.1016/s1359-6446(99)01393-8. [11] F. 2019, “Through Innovation New Drug Therapy [26] B. K. Shoichet, “Virtual screening of chemical Approvals 2019,” 2020. [Online]. Available: libraries,” Nature, vol. 432, no. 7019, pp. 862–865, 2004, doi: 10.1038/nature03197. [12] FDA, “The FDA’s Drug Review Process: Ensuring [27] J. Lyu et al., “Ultra-large library docking for Drugs Are Safe and Effective,” 2017. discovering new chemotypes,” Nature, vol. 566, no. 7743, pp. 224–229, 2019, doi: 10.1038/s41586-019- and-patients-drugs/fdas-drug-review-process- 0917-9. ensuring-drugs-are-safe-and-effective. [28] S. Adam, “Screening for drug discovery :,” Nature, [13] National Academies Press, “Conflict of Interest in vol. 418, no. 6896, p. 453, 2002. Medical Research, Education and Practice,” 2009. [29] E. Lionta, G. Spyrou, D. Vassilatis, and Z. Cournia, [Online]. Available: “Structure-Based Virtual Screening for Drug Discovery: Principles, Applications and Recent [14] C. Smith, “Hitting the target,” Nature, vol. 422, no. Advances,” Curr. Top. Med. Chem., vol. 14, no. 16, AUTUMN, pp. 44–48, 2003, doi: 10.5694/j.1326- pp. 1923–1938, 2014, doi: 10.2174/ 5377.1992.tb126485.x. 1568026614666140929124445. [15] A. Ocana, A. Pandiella, L. L. Siu, and I. F. Tannock, [30] L. Hutchinson and R. Kirk, “High drug attrition “Preclinical development of molecular-targeted rates - Where are we going wrong?,” Nat. Rev. Clin. agents for cancer,” Nat. Rev. Clin. Oncol., vol. 8, Oncol., vol. 8, no. 4, pp. 189–190, 2011, doi: no. 4, pp. 200–209, 2011, doi: 10.1038/ nrclinonc. 10.1038/nrclinonc.2011.34. 2010.194. [31] M. B. Bracken, “Why animal studies are often poor [16] M. A. Lindsay, “Target discovery,” Nat. Rev. Drug predictors of human reactions to exposure,” J. R. Discov., vol. 2, no. 10, pp. 831–838, 2003, doi: Soc. Med., vol. 102, no. 3, pp. 120–122, 2008, doi: 10.1038/nrd1202. 10.1258/jrsm.2008.08k033. [17] K. Guiliano, R. L. Debiasio, R. T. Dunplay, and A. [32] T. Denayer, T. Stöhrn, and M. Van Roy, “Animal Gough, “High-Content Screening: A New Approach models in translational medicine: Validation and to Easing Key Bottlenecks in the Drug Discovery Process,” J. Biomol. Screen., vol. 2, no. 4, pp. 249– prediction,” New Horizons Transl. Med., vol. 2, no. 259, 1997. 1, pp. 5–11, 2014, doi: 10.1016/j.nhtm.2014.08.001. [18] F. Sams-Dodd, “Target-based drug discovery: Is [33] A. A. Seyhan, “Lost in translation: the valley of something wrong?,” Drug Discov. Today, vol. 10, death across preclinical and clinical divide – no. 2, pp. 139–147, 2005, doi: 10.1016/S1359- identification of problems and overcoming 6446(04)03316-1. obstacles,” Transl. Med. Commun., vol. 4, no. 1, pp. [19] D. E. Szymkowski, “Too many targets, not enough 1–19, 2019, doi: 10.1186/s41231-019-0050-7. target validation,” Drug Discov. Today, vol. 6, no. [34] S. J. Y. Macalino, V. Gosu, S. Hong, and S. Choi, 8, pp. 398–399, 2001, doi: 10.1016/s1359- “Role of computer-aided drug design in modern 6446(01)01769-x. drug discovery,” Arch. Pharm. Res., vol. 38, no. 9, [20] K. Earm and Y. E. Earm, “Integrative approach in pp. 1686–1701, 2015, doi: 10.1007/s12272-015- the era of failing drug discovery and development,” 0640-5. Integr. Med. Res., vol. 3, no. 4, pp. 211–216, 2014, [35] J. Augen, “The evolving role of information doi: 10.1016/j.imr.2014.09.002. technology in the drug discovery process,” Drug [21] H. Ledford, “Many cancer drugs aim at the wrong Discov. Today, vol. 7, no. 5, pp. 315–323, 2002, doi: molecular targets,” Nature, 2019. 10.1016/S1359-6446(02)02173-6. [36] W. L. Jorgensen, “The Many Roles of Computation 6 (accessed Dec. 11, 2020). in Drug Discovery,” Science (80-. )., vol. 303, no. [22] A. Lin et al., “Off-target toxicity is a common 5665, pp. 1813–1818, 2004, doi: mechanism of action of cancer drugs undergoing 10.1126/science.1096361. clinical trials,” Sci. Transl. Med., vol. 11, no. 509, [37] M. Hassan Baig et al., “Computer Aided Drug 2019, doi: 10.1126/scitranslmed.aaw8412. Design: Success and Limitations,” Curr. Pharm.
9. Phạm Thị Ly, Lê Quốc Chơn / Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Duy Tân 01(44) (2021) 67-75 75 Des., vol. 22, no. 5, pp. 572–581, 2016, doi: [42] J. Bajorath, S. Kearnes, W. P. Walters, N. A. 10.2174/1381612822666151125000550. Meanwell, G. I. Georg, and S. Wang, “Artificial [38] I. M. Kapetanovic, “Computer-aided drug discovery intelligence in drug discovery: Into the great wide and development (CADDD): In silico-chemico- open,” J. Med. Chem., vol. 63, no. 16, pp. 8651– biological approach,” Chem. Biol. Interact., vol. 8652, 2020, doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01077. 171, no. 2, pp. 165–176, 2008, doi: [43] G. Schneider, “Automating drug discovery,” Nat. 10.1016/j.cbi.2006.12.006. Rev. Drug Discov., vol. 17, no. February, 2018. [39] S. S. Ou-Yang, J. Y. Lu, X. Q. Kong, Z. J. Liang, C. [44] J. K. Dinesh K Badyal, Vikas Modgill, “Computer Luo, and H. Jiang, “Computational drug discovery,” simulation models are implementable as Acta Pharmacol. Sin., vol. 33, no. 9, pp. 1131–1140, replacements for animal experiments,” Aternatives 2012, doi: 10.1038/aps.2012.109. to Lab. Anim., vol. 37, no. 2, pp. 191–195, 2009, [40] E. Passini et al., “Human in silico drug trials doi: 10.1177/026119290903700208. demonstrate higher accuracy than animal models in [45] M. Ketchell, “Why computer simulations should predicting clinical pro-arrhythmic cardiotoxicity,” replace animal testing for heart drugs,” The Front. Physiol., vol. 8, no. SEP, pp. 1–15, 2017, doi: Conversation, Mar. 2018. 10.3389/fphys.2017.00668. [41] N. Fleming, “How artificial intelligence is changing drug discovery,” Nature, vol. 557, no. 7707, pp. S55–S57, 2018, doi: 10.1038/d41586-018-05267-x.