Tài liệu Sinh học phân tử của bệnh lý ung thư tuyến tiền liệt

Nội dung text: Tài liệu Sinh học phân tử của bệnh lý ung thư tuyến tiền liệt

1. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH LÝ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Phạm Quốc Thắng1, Bùi Thị Thanh Tâm1, Nguyễn Thảo Quyên1, Vũ Tuấn Dũng1, Lê Trọng Hiếu1, Ngô Quốc Đạt1 TÓM TẮT Ung thư tuyến tiền liệt là một trong những ung thư thường gặp nhất ở nam giới. Ung thư tuyến tiền liệt là một bệnh không đồng nhất, biểu hiện bằng phổ các bất thường phân tử và diễn tiến lâm sàng thay đổi. Phần lớn các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được chữa khỏi bằng điều trị tại chỗ, tuy nhiên một số ít bệnh nhân có biểu hiện bệnh xâm lấn hơn hoặc tái phát/tiến triển sau điều trị ban đầu. Mạng lưới nghiên cứu The Cancer Genome Atlas (TCGA) và nhiều nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh ung thư tuyến tiền liệt đã tiến hành các nghiên cứu toàn diện đặc điểm phân tử ung thư tuyến tiền liệt nguyên phát và phân chia thành các phân nhóm phân tử đặc trưng cũng như dấu ấn sinh học phân tử cho phép thực hiện điều trị cá thể hóa và quản lý bệnh nhân tốt hơn. Từ khóa: ung thư tuyến tiền liệt, TCGA, phân nhóm phân tử, dấu ấn sinh học phân tử ABSTRACT MOLECULAR PATHOLOGY OF PROSTATE CANCER Pham Quoc Thang, Bui Thi Thanh Tam, Nguyen Thao Quyen, Vu Tuan Dung, Le Trong Hieu, Ngo Quoc Dat * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 – No. 6 - 2021: 92 – 100 Prostate cancer is one of the most common cancer in men. Prostate cancer is a heterogeneous disease with the spectrum of molecular aberrations and the variable clinical course. Although most of the patients with indolent tumors are essentially cured by local therapy, subsets of patients present with aggressive or recurrence disease. The Cancer Genome Atlas (TCGA) research network and many research on the pathogenesis of prostate have comprehensively explored the molecular characteristics of primary prostate cancer as well as their division into specific molecular subtypes. These characterizations and molecular biomarkers allow the implementation of personalized therapies and better patient management. Key words: prostate cancer, TCGA, molecular subtypes, molecular biomarkers ĐẶT VẤN ĐỀ bệnh nh}n ung thư TTL diễn tiến nhanh (aggressive cancer) dẫn đến di căn v| tử vong, Ung thư tuyến tiền liệt (TTL) là loại ung thư trong khi nhiều bệnh nh}n ung thư TTL diễn phổ biến thứ hai ở nam giới và là loại u phổ biến tiến chậm (indolent cancers) có thể được chữa thứ tư trên to|n thế giới(1). Các yếu tố góp phần khỏi bằng các liệu ph{p điều trị ban đầu hoặc có tăng tỷ lệ mắc ung thư TTL bao gồm yếu tố di thể được theo dõi an toàn. Nhiều hệ thống phân truyền và nhân trắc học (tuổi tác, tiền sử gia tầng nguy cơ đã được phát triển dựa trên sự kết đình, tính nhạy cảm di truyền và chủng tộc)(2). hợp các thông số lâm sàng và bệnh lý hiện có Gần 90% ung thư TTL không có biểu hiện lâm (như điểm Gleason, nồng độ PSA, giai đoạn lâm sàng (clinically localized) tại thời điểm chẩn sàng và giai đoạn bệnh lý); tuy nhiên, các công đo{n khi được sàng lọc kh{ng nguyên đặc hiệu cụ này vẫn không dự đo{n đầy đủ tiên lượng TTL (PSA)(3). Diễn tiến lâm sàng của ung thư TTL BN(4-6). Phân tầng nguy cơ bằng cách sử dụng các không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng đặc điểm phân tử có khả năng giúp ph}n biệt (localized prostate cancer) rất khác nhau - một số ung thư TTL diễn tiến chậm (indolent cancers) 1Bộ môn Mô phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. Phạm Quốc Thắng ĐT: 0783332527 Email: phamquocthang@ump.edu.vn 92 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
2. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan với ung thư TTL diễn tiến nhanh. Hồ sơ thông (bao gồm xóa gen CHD1, mất đoạn NST 6q và tin phân tử và di truyền (Molecular and genetic 2q)(8). Ung thư TTL đột biến gen SPOP/bất hoạt profiles) đang v| ng|y c|ng được sử dụng nhiều gen CHD1 có c{c đặc điểm phân tử riêng biệt, để ph}n nhóm ung thư thuộc tất cả các loại ung bao gồm mức độ methyl hóa DNA cao, biểu hiện thư v| hướng dẫn lựa chọn các can thiệp điều trị gen đồng nhất v| thường xuyên tăng biểu hiện nhắm trúng đích chính x{c hơn. mRNA SPINK1. Ung thư TTL đột biến gen PHÂN NHÓM PHÂN TỬ UNG THƯ TTL SPOP và FOXA1 chia sẻ các cấu hình methyl hóa - NGHIÊN CỨU TCGA mRNA, SCNA v| DNA tương tự nhau. Nghiên cứu cũng ph{t hiện ra một ph}n nhóm ung thư Mạng lưới nghiên cứu TCGA đã tiến hành TTL riêng biệt với đột biến gen IDH1. Các nhóm một nghiên cứu toàn diện đặc điểm phân tử của mRNA có mối tương quan chặt chẽ với tái tổ 333 bệnh ung thư TLL nguyên ph{t, bao gồm dữ hợp gen ETS: nhóm mRNA 1 bao gồm các ung liệu về đột biến somatic, gen tổ hợp, SCNAs, thư TTL không có t{i tổ hợp gen ETS, trong khi gene expression (biểu hiện gen) và methyl hóa nhóm mRNA 2 v| 3 đều chứa các ung thư TTL (7) DNA . Khoảng 75% ung thư TTL nguyên ph{t có tái tổ hợp gen ETS. Kết quả phân tích vi RNA n|y, được phân loại thành bảy phân nhóm, được cho thấy một mô hình tương tự, cho thấy sự x{c định bởi tái tổ hợp gen của một trong các gen khác biệt chung giữa c{c ung thư TTL có v| của c{c th|nh viên gia đình phiên mã ETS (ERG, không có tái tổ hợp gen ETS. Dựa trên phân ETV1, ETV4 và FLI1) hoặc đột biến gen (SPOP, nhóm protein biểu hiện có thể phân nhóm ung FOXA1 và IDH1). Ung thư TTL có t{i tổ hợp gen TTL thành ba phân nhóm riêng biệt, với phân ETS, chiếm 59% tất cả c{c trường hợp, v| thường nhóm protein thể hiện tăng hoạt động của gặp PTEN không hoạt động (PTEN deletions). PIK3/AKT, MAP kinase và thụ thể tyrosine Ung thư TTL đột biến gen SPOP, chiếm 11% các kinase(9). trường hợp, chứa các kiểu hình SCNA riêng biệt Hình 1: Thay đổi di truyền trong ung thư TTL. Các đột biến thường gặp trong ung thư tuyến tiền liệt ở các giai đoạn bệnh khác nhau. CIS: carcinoma in situ; PIN: prostatic intraepithelial neoplasia Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 93
3. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Gia đình gen ETS ngăn cản sự thoái hóa của yếu tố sinh ung bao (16) Năm 2005, sự tái tổ hợp của các gen điều hòa gồm ERG và AR . Ung thư TTL có độ biến gen androgen với các thành viên gia đình yếu tố SPOP thường không có c{c thay đổi di truyền phiên mã ETS đã được x{c định trong hơn 50% liên quan đến con đường PIK3 nhưng có mô số trường hợp ung thư TT(7,10). Sự tái tổ hợp gen hình thay đổi bộ gen khác biệt, bao gồm mất phổ biến nhất biểu hiện dưới dạng sự tái tổ hợp CHD1 ở 5q21, 2q và 6q (8). CHD1 là một enzyme của vùng không phiên mã 5′ của gen TMPRSS2 tái tạo chromatin phụ thuộc ATP (ATP- điều hòa androgen với vùng gen mã hóa của ERG, dependent chromatin-remodeling enzyme), có locus bộ gen bị mất trong 5% -10% của tất cả các chiếm 90% tái tổ hợp gia đình gen ETS(11). Các bệnh ung thư TTL(17). Một nghiên cứu gần đ}y đã thành viên khác của gia đình ETS bao gồm ETV1, chứng minh rằng CHD1 là một gen tổng hợp ETV4, ETV5 và FLI1. Tái tổ hợp gen ETS đôi khi thiết yếu trong ung thư TTL mất biểu hiện gen đã được phát hiện trong HGPIN v| dường như PTEN và sự giảm biểu hiện gen CHD1 làm giảm sự là biến đổi sớm trong ung thư TTL(12). Tái tổ hợp tăng sinh tế b|o ung thư TTL mất biểu hiện gen gen ETS trong các bệnh ung thư thường liên PTEN (18). quan đến sự thay đổi bộ gen trong một số con đường tín hiệu, bao gồm bất hoạt gen PTEN, Biểu hiện quá mức SPINK1 thay đổi gen TP53, thay đổi con đường PIK3 và Biểu hiện quá mức gen SPINK1 thường gặp ở khuếch đại đoạn NST 3p(13). Tăng biểu hiện ERG ung thư TTL đột biến gen SPOP và ung thư TTL l|m tăng tốc độ g}y ung thư TLL khi kết hợp với không có tái tổ hợp gen ERG. Biểu hiện quá mức gen bất hoạt gen PTEN. Bất hoạt PTEN có liên quan SPINK1 gặp ở khoảng 10% ung thư TTL v| biểu đến bệnh di căn, GP cao hơn, nguy cơ tiến triển hiện quá mức gen SPINK1 và tái tổ hợp gen ERG cao hơn, t{i ph{t sau khi điều trị và tử vong do dường như l| loại trừ lẫn nhau. Biểu hiện quá mức bệnh tật. Tái tổ hợp gen TMPRSS2-ERG l|m tăng gen SPINK1 có liên quan đến tăng nguy cơ t{i khả năng di căn xương của ung thư TTL(14). Mặc phát sinh học (biochemical recurrence)(19). Gen dù ý nghĩa tiên lượng của việc tái tổ hợp gen ETS SPINK1 thể hiện một phần tác dụng tân sinh của vẫn chưa rõ r|ng, bằng chứng gần đ}y cho thấy nó thông qua sự tương t{c của nó với EGFR, vì tái tổ hợp gen TMPRSS2-ERG có liên quan đến vậy các thuốc ức chế EGFR có thể là một liệu bệnh nhân trẻ v| ung thư TTL độ thấp(15). pháp nhắm trúng đích tiềm năng cho các bệnh Đột biến gen SPOP ung thư TTL biểu hiện quá mức gen SPINK1(20). Đột biến gen SPOP l| đột biến điểm phổ biến Đột biến gen FOXA1 nhất (6%–15%) trong tất cả các bệnh ung thư FOXA1 là một yếu tố phiên mã AR thúc đẩy TTL(8). Gen SPOP mã hóa thành phần nhận dạng quá trình sinh ung và tiến triển của ung thư TTL chất nền của Cullin3-based E3-ubiquitin ligase; chủ yếu bằng c{ch tăng hoạt động phiên mã của đột biến sai nghĩa được tìm thấy nhiều trong khe AR. Ung thư TTL đột biến gen FOXA1 có chung liên kết chất nền của SPOP, điều này cho thấy đặc điểm phân tử với ung thư TTL đột biến gen rằng đột biến n|y l|m thay đổi liên kết chất nền. SPOP. Cả 2 nhóm n|y đều có liên quan đến mức Đột biến gen SPOP và tái tổ hợp gen ETS loại trừ độ hoạt động phiên mã cao nhất của AR(21). Một lẫn nhau. Đột biến gen SPOP có thể được phát nghiên cứu gần đ}y cho thấy NONOG, một yếu hiện ở vùng t}n sinh trong thương mô TTL độ tố phiên mã đa tiềm năng, lập trình lại các tế bào cao (HGPIN) liền kề với ung thư, vì vậy đột biến ung thư TTL đề kháng với điều trị cắt tinh hoàn gen SPOP có khả năng l| những sự kiện sớm (castration resistant) bằng cách kìm nén động trong ung thư TLL. Về mặt chức năng, đột biến (dynamically repressing) và tham gia vào trục gen SPOP thúc đẩy quá trình sinh ung bằng cách tín hiệu AR/FOXA1. Một nghiên cứu khác cho 94 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
4. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan thấy các biến thể AR phụ thuộc v|o FOXA1 để nước tiểu, được đ{nh gi{ bởi xét nghiệm duy trì các tín hiệu và các thuốc nhắm đích Progensa PCA3. Xét nghiệm Progensa PCA3 FOXA1 có thể là các lựa chọn điều trị mới cho được Cục Quản lý Thực phẩm v| Dược phẩm bệnh nh}n ung thư TTL đề kháng với điều trị cắt Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để đ{nh gi{ nguy cơ tinh hoàn(22). ung thư TTL ở những bệnh nhân có sinh thiết Đột biến gen IDH1 lõi TTL }m tính trước đó đang được xem xét sinh thiết lại; đối với nhóm bệnh nhân này, Gen IDH1, mã hóa một enzyme trao đổi chất, điểm PCA3 cao cho thấy nguy cơ cao ung thư l| gen thường đột biến trong ung thư TTL, dẫn TTL không có biểu hiện l}m s|ng (v| do đó, đến một kiểu hình methyl hóa(21). Sự hiện diện cần sinh thiết lại), trong khi điểm PCA3 thấp của đột biến gen IDH1 thường gặp ở ung thư TTL biểu thị nguy cơ thấp ung thư TTL (có thể trì khởi phát sớm, với tương đối ít SCNAs và DNA hoãn sinh thiết lại). Tương tự như PCA3 trong methyl hóa mức độ cao. Bệnh nhân ung thư TTL nước tiểu, TMPRSS2:ERG trong nước tiểu cho đột biến gen IDH1 có thể là ứng cử tiềm năng để thấy độ đặc hiệu cao đối với ung thư TTL, tuy điều trị bằng các liệu ph{p đặc hiệu IDH1 hiện nhiên việc sử dụng nó như một xét nghiệm đang được phát triển(23). độc lập bị hạn chế do thiếu độ nhạy vì tái tổ DẤU ẤN SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG hợp gen TMPRSS2:ERG chỉ được x{c định QUẢN LÝ LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ trong khoảng 40-50% ung thư TTL(10). Một tổ TTL hợp xét nghiệm (Mi- Điểm TTL [MiPS]) bao gồm nồng độ PSA trong huyết thanh, PCA3 Tầm soát ung thư TTL nước tiểu và TMPRSS2: ERG nước tiểu, tăng Nồng độ PSA trong huyết thanh (total khả năng ph{t hiện cả ung thư TTL ở những PSA) là dấu ấn sinh học ung thư TTL thường bệnh nhân có nồng độ PSA huyết thanh <10 sử dụng và phổ biến nhất trong quản lý lâm ng/mL so với sử dụng nồng độ PSA trong sàng ung thư TTL. Tuy nhiên vẫn còn có nhiều huyết thanh đơn thuần. tranh luận về vai trò của nồng độ PSA trong huyết thanh trong c{c chương trình tầm soát Mặc dù hiểu biết về c{c đột biến dòng sớm ung thư TTL. Gần đ}y, c{c dấu ấn sinh mầm (germline mutation) liên quan đến tăng học protein dựa trên huyết thanh đã được bổ nguy cơ ung thư TTL l| chưa đầy đủ, nhưng sung, bao gồm nồng độ PSA tự do (serum free rõ ràng là một số bệnh nh}n có đột biến dòng PSA), intact PSA, [-2]proPSA và hK2, đã được mầm trong các gen cụ thể (ví dụ: HOXB13, phát triển để cải thiện khả năng ph{t hiện ung BRCA1, BRCA2) có nguy cơ ph{t triển ung thư thư TTL v| ph}n tầng nguy cơ ung thư TTL(24). TTL cao hơn v| đột biến dòng mầm trong gen Sự gia tăng nồng độ PSA tự do, intact PSA, [- sửa chữa DNA (ví dụ: BRCA1, BRCA2, ATM, 2]proPSA v| hK2 đều có mối liên quan độc lập CHEK2, RAD51D và PALB2) thường gặp ở (26) với nguy cơ cao ung thư TTL ở nam giới bệnh nh}n ung thư TTL có di căn . Ngoài ra, không có triệu chứng lâm sàng(25). một số đa hình nucleotide (SNP) được xác định thông qua các nghiên cứu về gen Ngoài các dấu ấn sinh học protein dựa trên (GWAS) có liên quan đến tăng nguy cơ ung huyết thanh, một số dấu ấn sinh học RNA mới thư TTL, mặc dù ảnh hưởng kích thước của dựa trên nước tiểu đã được phát triển cho các các SNP này (riêng lẻ hoặc kết hợp) l| tương chương trình phát hiện sớm ung thư TTL, bao đối ít(27). gồm các phân tử đặc hiệu cho ung thư TTL như RNA không mã hóa chuỗi dài (long Chẩn đoán noncoding RNA (lncRNA)) PCA3 và phiên mã Đối với đại đa số bệnh nhân, việc chẩn đo{n tái tổ hợp gen TMPRSS2-ERG. PCA3 trong ung thư TTL bởi các b{c sĩ giải phẫu bệnh khá Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 95
5. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 đơn giản dựa trên các tiêu bản nhuộm cocktail (bao gồm các dấu ấn tế bào đ{y [p63 và hematoxylin và eosin (H&E) thường quy của mô cytokeratins trọng lượng phân tử cao] và dấu ấn sinh thiết TTL và các tiêu chí hình th{i được xác sinh học protein liên quan đến ung thư TTL định. Tuy nhiên, có một số trường hợp cụ thể AMACR và dấu ấn sinh học đặc hiệu cho ung trong đó các xét nghiệm hỗ trợ như hóa mô miễn thư TTL ERG (tương ứng với sản phẩm của tổ dịch (IHC) hoặc lai tại chỗ (ISH) có thể hữu ích. hợp gen TMPRSS2:ERG ) rất hữu ích trong chẩn Đôi khi, trên mẫu sinh thiết kim TTL hiện diện đo{n ph}n biệt các biến đổi tế bào dạng ống nhỏ các ổ TTL không điển hình, nhưng không chẩn không điển hình với ung thư TTL (29). Khác với đo{n ung thư TTL; các ổ này thường được gọi là biến đổi tế bào dạng ống nhỏ không điển hình, biến đổi tế bào dạng ống nhỏ không điển hình ung thư TTL không biểu hiện dấu ấn tế b|o đ{y, (ASAP)(28). Hóa mô miễn dịch sử dụng pin-4 biểu hiện AMACR và ERG. Hình 2. Dấu ấn sinh học phân tử để chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt. IHC: mmunohistochemistry Các tình huống khác trong đó c{c xét nghiệm thường có sự thay đổi gen PTEN, có thể được hỗ trợ có thể hữu ích trong chẩn đo{n ung thư phát hiện là mất biểu hiện protein PTEN. Tương TTL bao gồm đ{nh gi{ carcinôm trong ống của tự, mặc dù chẩn đo{n NEPC thường có thể được TTL (IDC-P) và carcinôm thần kinh nội tiết độ ác thực hiện trên đặc điểm mô bệnh học (có hoặc cao của TTL (NEPC). Dữ liệu phân tử gần đ}y đã không có hóa mô miễn dịch tương ứng cho các làm sáng tỏ IDC-P, một dạng ung thư TTL diễn dấu ấn thần kinh nội tiết) các nghiên cứu gần tiến nhanh (aggressive) xâm lấn tại chỗ trong các đ}y đã xác định sự thay đổi gen RB1 thường gặp ống dẫn và nang tuyến của TTL. Không giống trong NEPC v| do đó, hóa mô miễn dịch để phát như mô bệnh học của tân sinh trong thượng mô hiện protein rối loạn điều hòa con đường TTL độ cao - một tổn thương tiền ung lành tính, retinoblastoma (bao gồm RB1 và cyclin D1) có không xâm lấn của ung thư TTL xâm lấn, IDC-P thể hữu ích chẩn đo{n trong trường hợp dấu ấn 96 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
6. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan thần kinh nội tiết âm tính. Ngoài ra, NEPC có thể Các nghiên cứu hồ sơ phiên mã khó phân biệt mô bệnh học với carcinôm tế bào (transcriptomic profiling) gần đ}y đã xác định nhỏ của đường tiết niệu (từ bàng quang hoặc một số lncRNA đặc hiệu ung thư TTL, bao niệu đạo) hoặc carcinôm tế bào nhỏ di căn từ nơi gồm SChLAP1, có liên quan mạnh mẽ đến độ khác (phổi). Trong những trường hợp này, lai tại ác tính và tỷ lệ tử vong. Mặc dù một số chỗ (FISH) để phát hiện tái tổ hợp gen ERG có thể lncRNA có khả năng có giá trị lâm sàng cho hữu ích để xác nhận nguồn gốc u từ TTL vì tái tổ tiên lượng ung thư TTL, SChLAP1 hiện là dấu hợp gen ERG rất đặc hiệu đối với ung thư TTL. ấn tốt nhất và giá trị tiên lượng của nó đã Tương tự như vậy, đột biến ở vùng promoter được xác nhận trên nhiều phương ph{p khác của gen TERT thường gặp carcinôm tế bào chuyển nhau (RNA microarray, RNA ISH, v.v.) và các tiếp (hoặc carcinôm tế bào nhỏ ở bàng quang) so nhóm bệnh nh}n độc lập. Thật vậy, biểu hiện với carcinôm TTL (hoặc NEPC TTL) và do đó, SChLAP1 cao có liên quan đến độ cao và tiến cũng có thể có hữu ích chẩn đo{n x{c định triển tại chỗ tại thời điểm phẫu thuật cắt TTL nguồn gốc tế b|o ung thư(30). tận gốc, tái phát sinh hóa sớm và di căn sau Một xét nghiệm dấu ấn phân tử dựa trên mô khi cắt bỏ TTL triệt để và tỷ lệ tử vong do ung sinh thiết gần đ}y đã được phát triển giúp đ{nh thư, và quan trọng, nó xác định một nhóm nhỏ giá nguy cơ ung thư TTL ở nam giới có sinh thiết bệnh nhân được cho là bệnh có nguy cơ thấp lõi TTL âm tính trước đó đang được xem xét sinh nhưng có diễn tiến lâm sàng rất kém(30). thiết lại. Xét nghiệm ConfirmMDx sử dụng PCR Một số xét nghiệm đa gen gần đ}y đã được để phát hiện quá trình methyl hóa tại nhiều gen phát triển để tiên lượng ung thư TTL, bao gồm loci, bao gồm APC và GSTP1, thường xuyên bị Oncotype DX Prostate, Prolaris và GenomeDx methyl hóa trong ung thư TTL hơn mô TTL lành Decipher. Oncotype DX Prostate là một phản tính. Xét nghiệm này có giá trị tiên đo{n âm rất ứng RT-PCR sử dụng với vật liệu sinh thiết lõi cao đối với ung thư TTL, vì không tăng kim TTL đ{nh gi{ biểu hiện của 12 gen liên quan methylated ở các loci của 2 gen này ở mẫu mô ung thư TTL và 5 gen tham chiếu để tạo ra điểm sinh thiết âm tính trước đó có mối tương quan số GPS (genomic prostate score). Ở những bệnh mạnh với việc không phát hiện ung thư TTL khi nhân có nguy cơ thấp khác, GPS cao có liên quan sinh thiết lại(30). đến bệnh có nguy cơ cao tại thời điểm cắt bỏ TTL Tiên lượng triệt để v| tăng nguy cơ tái phát sinh hóa sau khi điều trị dứt điểm. Tương tự với Oncotype DX Bất hoạt PTEN trong ung thư TTL tại thời Prostate, Prolaris là một xét nghiệm biểu hiện điểm sinh thiết lõi có liên quan đến tăng điểm gen dựa trên RT-PCR; tuy nhiên, xét nghiệm Gleason và khả năng tiến triển tại thời điểm Polaris tích hợp biểu hiện của 31 gen liên quan phẫu thuật cắt TTL tận gốc cũng như giảm tỷ lệ đến chu kỳ tế bào (CCP), để tạo điểm CCP và sống sót không tái phát sau khi điều trị dứt được sử dụng cho mẫu sinh thiết lõi, mẫu phẫu điểm. Tương tự, bất hoạt PTEN trong ung thư thuật cắt TTL tận gốc hoặc mẫu TURP. Điểm TTL tại thời điểm cắt bỏ TTL triệt để có liên quan CCP cao có liên quan đến tăng nguy cơ tái phát đến nguy cơ cao v| điều trị lâm sàng kém (tái sinh hóa sau phẫu thuật cắt TTL tận gốc và tỷ lệ phát sinh hóa sớm, di căn, tỷ lệ tử vong cụ thể do tử vong do ung thư TTL ở những bệnh nhân có ung thư TTL, v.v.)(31). Cuối cùng, bất hoạt PTEN nguy cơ thấp được quản lý bảo thủ chỉ với có liên quan đến tỷ lệ tử vong đặc hiệu ung thư TURP. Tr{i ngược với Oncotype DX Prostate và TTL ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp được Prolaris, GenomeDx Decipher là một xét nghiệm nội soi cắt bỏ TTL (TURP)(32). dựa trên microarray RNA được sử dụng với mẫu sinh thiết lõi hoặc mẫu phẫu thuật cắt TTL Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 97
7. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 tận gốc kiểm tra biểu hiện của 22 phân tử RNA thuộc hoặc nhạy cảm với sự ức chế con đường để tính điểm genomic classifier (GC). Ở bệnh tín hiệu thụ thể androgen và nhiều khối u trong nhân ung thư TTL có nguy cơ trung bình v| cao, số này cho thấy c{c đặc điểm lâm sàng và bệnh điểm GC cao có liên quan đến tiến triển di căn v| lý chồng chéo với NEPC. tỷ lệ tử vong đặc hiệu ung thư sau khi phẫu Bên cạnh liệu pháp nội tiết tố, hiện tại có thuật cắt TTL tận gốc và có thể x{c định những rất ít lựa chọn điều trị nhắm mục tiêu để điều bệnh nhân sẽ được hưởng lợi từ liệu pháp bổ trợ trị ung thư TTL tiến triển, mặc dù một số thay sớm. Hơn nữa, điểm GC cao tại thời điểm sinh đổi phân tử thường gặp dẫn đến nhiều lựa thiết TTL có liên quan đến sự tiến triển di căn chọn mục tiêu điều trị trong tương lai. Thay tăng lên v| tỷ lệ tử vong đặc hiệu ung thư sau đổi gen PTEN là một trong những thay đổi bộ khi điều trị chính và có thể dự đo{n di căn sau gen thường gặp trong ung thư TTL v| mất khi xạ trị bổ túc ung thư TTL t{i phát sau khi hoạt động PTEN dẫn đến rối loạn điều hòa phẫu thuật cắt TTL tận gốc(30). con đường tín hiệu PI3K; do đó, c{c chất ức Liệu pháp nhắm trúng đích chế PI3K phân tử nhỏ mới nổi có thể là liệu Các mô hình điều trị hiện tại cho ung thư ph{p điều trị đối với ung thư TTL tiến triển có TTL tiến triển/di căn chủ yếu liên quan đến việc sự thay đổi gen PTEN. Mặc dù hồ sơ bộ gen và nhắm mục tiêu v|o con đường tín hiệu androgen phiên mã của nhiều khối u đặc (bao gồm phổi, nhưng có thể kết hợp các loại hóa trị thông đại tràng và vú) cho thấy nhiều sự thay đổi thường khác cho bệnh nhân diễn tiến nhanh. Lý phân tử có thể điều trị nhắm trúng đích trong thuyết điều trị nội tiết tố cho ung thư TTL tiến các gen sinh ung phổ biến khác (ví dụ: EGFR, triển, ở phần lớn bệnh nhân, kích hoạt con ALK, ERRB2, v.v.), chỉ một nhóm nhỏ ung thư đường tín hiệu androgen thúc đẩy sự phát triển TTL (đặc biệt là những người có tái sắp xếp của các tế bào ung thư, và do đó các khối u này gen gia đình ETS), ít hơn 1% ung thư TTL “phụ thuộc” thụ thể tín hiệu androgen cho sự chứa sự tái sắp xếp gen gia đình RAS/RAF, sống còn của chúng. Ung thư TTL được điều trị hợp nhất gen FGFR2 hoặc đột biến IDH1(8). bằng liệu pháp nội tiết tố, tuy nhiên, có thể phát Mặc dù là một trong những thay đổi phân tử triển kháng thuốc thông qua một số cơ chế, bao thường gặp nhất trong ung thư TTL, cho đến gồm khuếch đại, đột biến và/hoặc cắt nối thay nay vẫn chưa có phương ph{p điều trị cụ thể thế gen thụ thể androgen, dẫn đến sự phát triển nào nhắm vào việc tái sắp xếp gen gia đình của ung thư TTL kháng cắt tinh hoàn (CRPC)(33). ETS, mặc dù các chất ức chế phân tử nhỏ Như vậy, phân tích phân tử gen thụ thể nhắm vào PARP1, một chất trung gian của androgen có thể có ý nghĩa lâm s|ng để theo dõi phiên mã phụ thuộc vào tái tổ hợp gen ETS, sự phát triển của sức đề kháng với liệu pháp nội đã được nghiên cứu sử dụng trong ung thư tiết tố. Đặc biệt,việc phát hiện biến thể thụ thể TTL tiến triển với tái tổ hợp gen gia đình ETS. androgen V7 (V7 androgen receptor splice PARP1 đóng vai trò trong con đường phản variant) (trong mô, tế bào khối u gieo rắc trong ứng với tổn thương DNA và sự ức chế của nó hệ tuần hoàn hoặc axit nucleic không có tế bào) gây ra sự chết tế bào qua trung gian tổn có liên quan đến giảm đ{p ứng đối với các loại thương DNA. Chức năng protein độc đ{o n|y điều trị nội tiết tố và tiên lượng kém. Ngoài ra, cho thấy các chất ức chế phân tử nhỏ của một nhóm nhỏ bệnh nhân ung thư TTL tiến triển PARP1 có thể hữu ích trong nhóm ung thư sẽ phát triển ung thư TTL không nhạy cảm TTL tiến triển có rối loạn con đường sửa chữa androgen (AIPC) thông qua các thay đổi của gen DNA. Dữ liệu gần đ}y từ một thử nghiệm lâm TP53, RB1 và/hoặc PTEN. Đối với những bệnh s|ng giai đoạn II cho thấy tỷ lệ đ{p ứng cao nhân này, các tế bào ung thư không còn phụ với olaparib ức chế PARP1 ở những bệnh 98 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
8. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan nhân có khối u di căn chứa đột biến trong gen 6. Kattan MW, Wheeler TM, Scardino PT (1999). Postoperative nomogram for disease recurrence after radical prostatectomy (30) sửa chữa DNA . Biểu hiện quá mức lncRNA for prostate cancer. Journal of Clinical Oncology, 17(5):1499-507. PCAT-1 đặc hiệu ung thư TTL kìm nén biểu 7. Kumar-Sinha C, Tomlins SA, Chinnaiyan AM (2008). hiện BRCA2, dẫn đến kiểu hình BRCA mất Recurrent gene fusions in prostate cancer. Nature reviews Cancer, 8(7):497-511. chức năng ("BRCAness"), cho thấy PCAT-1 8. Barbieri CE, Baca SC, Lawrence MS, Demichelis F, Blattner M, biểu hiện cũng có thể là một dấu ấn sinh học Theurillat JP, et al (2012). Exome sequencing identifies dự đo{n cho sự ức chế PARP1 trong ung thư recurrent SPOP, FOXA1 and MED12 mutations in prostate cancer. Nature Genetics, 44(6):685-9. TTL tiến triển(30). 9. Inamura K (2018). Prostatic cancers: understanding their molecular pathology and the 2016 WHO classification. Các nghiên cứu bộ gen cho thấy rằng khoảng Oncotarget, 9(18):14723-37. 1% -2% bệnh nh}n ung thư TTL kh{ng cắt tinh 10. Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra hoàn có c{c đột biến somatic ở các gen sửa chữa R, Sun XW, et al (2005). Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. NIH, lỗi bắt cặp DNA (phổ biến nhất là gen MSH2 và 310(5748):644-8. MSH6), dẫn đến tăng đột biến và mất ổn định vi 11. Perner S, Demichelis F, Beroukhim R, Schmidt FH, Mosquera vệ tinh/ khiếm khuyết sửa chữa lỗi bắt cặp JM, Setlur S, et al (2006). TMPRSS2:ERG fusion-associated deletions provide insight into the heterogeneity of prostate (mismatch repair deficiency). Gần đ}y FDA đã cancer. Cancer Research, 66(17):8337-41. chấp thuận pembroluzumab, một chất ức chế 12. Morais CL, Guedes LB, Hicks J, Baras AS, De Marzo AM, Lotan TL (2016). ERG and PTEN status of isolated high-grade PIN PD-1, được dùng trong bất kỳ bệnh lý ung thư occurring in cystoprostatectomy specimens without invasive khiếm khuyết sửa chữa lỗi bắt cặp (bất kể nguồn prostatic adenocarcinoma. Human Pathology, 55:117-25. gốc) cung cấp thêm một sự lựa chọn điều trị cho 13. Kaffenberger SD, Barbieri CE (2016). Molecular subtyping of prostate cancer. Current Opinion in Urology, 26(3):213-8. những bệnh nhân ung thư TTL kh{ng cắt tinh 14. Deplus R, Delliaux C, Marchand N, Flourens A, Vanpouille N, hoàn(30). Leroy X, et al (2017). TMPRSS2-ERG fusion promotes prostate cancer metastases in bone. Oncotarget, 8(7):11827-40. KẾT LUẬN 15. Steurer S, Mayer PS, Adam M, Krohn A, Koop C, Ospina- Klinck D, et al (2014). TMPRSS2-ERG fusions are strongly Ung thư TTL l| một bệnh biểu hiện không linked to young patient age in low-grade prostate cancer. Eur đồng nhất về các bất thường phân tử và diễn Urol, 66(6):978-81. tiến lâm sàng. Những tiến bộ đạt được trong 16. An J, Wang C, Deng Y, Yu L, Huang H (2014). Destruction of full-length androgen receptor by wild-type SPOP, but not nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh ung thư TTL prostate-cancer-associated mutants. Cell Reports, 6(4):657-69. giúp quản lý bệnh nhân tốt hơn, bao gồm phát 17. Liu W, Lindberg J, Sui G, Luo J, Egevad L, Li T, et al (2012). Identification of novel CHD1-associated collaborative hiện sớm, chẩn đo{n, tiên lượng và cá thể hóa alterations of genomic structure and functional assessment of điều trị. CHD1 in prostate cancer. Oncogene, 31(35):3939-48. 18. Zhao D, Lu X, Wang G, Lan Z, Liao W, Li J, et al (2017). TÀI LIỆU THAM KHẢO Synthetic essentiality of chromatin remodelling factor CHD1 in 1. Ferlay J (2010). GLOBOCAN 2008 v1. 2, Cancer incidence and PTEN-deficient cancer. Nature, 542(7642):484-8. mortality world-wide: IARC Cancer Base No.10. 19. Tomlins SA, Rhodes DR, Yu J, Varambally S, Mehra R, Perner 2. Al Olama AA, Kote-Jarai Z, Berndt SI, Conti DV, Schumacher S, et al (2008). The role of SPINK1 in ETS rearrangement- F, Han Y, et al (2014). A meta-analysis of 87,040 individuals negative prostate cancers. Cancer Cell, 13(6):519-28. identifies 23 new susceptibility loci for prostate cancer. Nature 20. Ateeq B, Tomlins SA, Laxman B, Asangani IA, Cao Q, Cao X, et Genetics, 46(10):1103-9. al (2011). Therapeutic targeting of SPINK1-positive prostate 3. Penney KL, Stampfer MJ, Jahn JL, Sinnott JA, Flavin R, Rider cancer. Science translational medicine. NIH, 3(72):72ra17. JR, et al (2013). Gleason grade progression is uncommon. 21. Canceular Taxonomy of Primary Prostate Cancer. Cell, 163(4r Cancer Research, 73(16):5163-8. Genome Atlas Research Network (2015). The Molec):1011-25. 4. Cooperberg MR, Broering JM, Carroll PR (2009). Risk 22. Jones D, Wade M, Nakjang S, Chaytor L, Grey J, Robson CN, et assessment for prostate cancer metastasis and mortality at the al (2015). FOXA1 regulates androgen receptor variant activity time of diagnosis. Journal of the National Cancer Institute, in models of castrate-resistant prostate cancer. Oncotarget, 101(12):878-87. 6(30):29782-94. 5. D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank 23. Rohle D, Popovici-Muller J, Palaskas N, Turcan S, Grommes C, K, Broderick GA, et al (1998). Biochemical outcome after radical Campos C, et al (2013). An inhibitor of mutant IDH1 delays prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial growth and promotes differentiation of glioma cells. NIH, radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA, 340(6132):626-30. 280(11):969-74. Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 99
9. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 24. Thorek DL, Evans MJ, Carlsson SV, Ulmert D, Lilja HJT, et al 30. Udager AM, Tomlins SAJ (2018). Molecular biomarkers in the (2013). Prostate-specific kallikrein-related peptidases and their clinical management of prostate cancer. Cold Spring Harb relation to prostate cancer biology and detection. NIH, Perspect Med, 8(11):a030601. 110(09):484-92. 31. Picanço-Albuquerque CG, Morais CL, Carvalho FL, Peskoe SB, 25. Recker F, Kwiatkowski MK, Piironen T, Pettersson K, Huber A, Hicks JL, Ludkovski O, et al (2016). In prostate cancer needle Lümmen G, et al (2000). Human glandular kallikrein as a tool biopsies, detections of PTEN loss by fluorescence in situ to improve discrimination of poorly differentiated and non- hybridization (FISH) and by immunohistochemistry (IHC) are organ-confined prostate cancer compared with prostate-specific concordant and show consistent association with upgrading. antigen. Urology, 55(4):481-5. Virchows Archiv, 468(5):607-17. 26. Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, De Sarkar N, Abida W, 32. Cuzick J, Yang ZH, Fisher G, Tikishvili E, Stone S, Lanchbury Beltran H, et al (2016). Inherited DNA-repair gene mutations in JS, et al (2013). Prognostic value of PTEN loss in men with men with metastatic prostate cancer. NIH, 375:443-53. conservatively managed localised prostate cancer. British 27. Eeles RA, Kote-Jarai Z, Al Olama AA, Giles GG, Guy M, Severi Journal of Cancer, 108(12):2582-9. G, et al (2009). Identification of seven new prostate cancer 33. Watson PA, Arora VK, Sawyers CLJ (2015). Emerging susceptibility loci through a genome-wide association study. mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in Nature Genetics, 41(10):1116-21. prostate cancer. Nature Reviews Cancer, 15(12):701-11. 28. Iczkowski KA, MacLennan GT, Bostwick DG (1997). Atypical small acinar proliferation suspicious for malignancy in prostate Ngày nhận bài báo: 20/10/2021 needle biopsies: clinical significance in 33 cases. American Journal of Surgical Pathology, 21(12):1489-95. Ngày bài báo được đăng: 08/12/2021 29. Tomlins SA, Palanisamy N, Siddiqui J, Chinnaiyan AM, Kunju LPJA, et al (2012). Antibody-based detection of ERG rearrangements in prostate core biopsies, including diagnostically challenging cases: ERG staining in prostate core biopsies. Arch Pathol Lab Med, 136(8):935-46. 100 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh