Tài liệu Giáo trình hóa dược – dược lý 2: Phần 2

Nội dung text: Tài liệu Giáo trình hóa dược – dược lý 2: Phần 2

1. BÀI 9 SULFAMID KHÁNG KHUẨN MỤC TIÊU HỌC TẬP Sau khi học xong, học sinh phải hiểu và trình bày được: Định nghĩa, liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng, cơ chế tác động, phổ kháng khuẩn, dược động học, và tương tác của sulfamid kháng khuẩn Tính chất, tác dụng phụ, chỉ định, chống chỉ định, cách dùng, liều dùng và bảo quản một số sulfamid kháng khuẩn điển hình. NỘI DUNG 1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. ĐỊNH NGHĨA Sulfamid là danh từ chung để gọi các dẫn xuất amid của acid sulfanilic. H2N SO2 OH Acid sulfanilic R NH 2 SO2 NHR1 sulfamid Sulfanilamid là sulfamid đầu tiên được phát hiện năm 1930, có cấu trúc đơn giản nhất và cũng là hợp chất quan trọng nhất, vì từ đó có thể tổng hợp được nhiều sulfamid khác nhau. H2N SO2 - NH2 Sulfanilamid
2. 1.2. LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG Các sulfamid đều có thành phần cấu tạo chính là gốc sulfanyl: HN SO2 Nhóm amin thơm bậc nhất phải ở vị trí para với nhóm sulfonamid nhân và phải tự do mới có tác dụng, các vị trí còn lại của nhân thơm benzen phải giữ nguyên hydro không bị thay thế. Tuy nhiên có nhiều sulfamid mà nhóm NH2 bị thế. Những sulfamid này không có tác dụng kháng khuẩn trên in vitro nhưng khi vào cơ thể bị thủy phân giải phóng nhóm NH2 tự do có tác dụng. Một đặc điểm quan trọng của các sulfamid thế là ít hấp thu qua đường tiêu hóa vì thế các chất này được dùng làm thuốc kháng khuẩn đường ruột. Thí dụ sulfathiazol là sulfamid tác dụng toàn thân nhưng nếu thay –R2 bằng gốc phtalyl thì được talazol tác dụng trị bệnh đường ruột tốt Cấu tạo của gốc -R1 và -R2 có ảnh hưởng lớn đến đến tác dụng của sulfamid: Nếu thay -R1 bằng các gốc khác nhau thì được các sulfamid khác nhau như khi thay -R1 bằng gốc acetyl (-CO-CH3) thì được sulfacetamid có thêm tác dụng đặc hiệu với virus gây bệnh đau mắt. Nếu thay -R1 bằng một dị vòng thì ngoài tác dụng ngăn cản tổng hợp acid folic, còn có tác dụng ức chế các men dihydrofolat syntetase và dihydrofolat reductase chuyển hóa acid folic, như thay -R1 bằng dị vòng pirimidin thì được sulfadiazin tác dụng mạnh hơn sulfathiazol. Một số sulfamid đặc hiệu: TÊN THUỐC BIỆT DƯỢC -R1 -R2 Sulfacetamid natri Sulfacylum, -CO-CH -H Optin 3 Sulfaguanidin NH Ganidan 2 C -H Guanicil NH Sulfadiazin N Adiazin -H Debenal N 100
3. Sulfamethoxazol CH (SMX, SMZ ) Gantanol -H Methoxal O N Sulfamethoxypyrid azin (SMP) Sulfamin OMe -H Quinoseptyl N N Phtalylsulfathiazol HOOC Phtalazol N Talazol - OC S 1.3. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG Do cấu trúc hóa học tương tự như P.A.B.A nên sulfamid cạnh tranh với chất này trong sự tổng hợp acid folic thành acid nucleic cần cho mọi tế bào sống của vi khuẩn. Trimethoprim ức chế sự tổng hợp acid folic ở giai đoạn tiếp theo vì vậy sulfamid phối hợp với trimethoprim sẽ có tác dụng hiệp lực . Cơ chế tác dụng của sulfamid theo sơ đồ sau: P.A.B.A Sulfamid Dihydropteroat synthetase (Cạnh tranh với P.A.B.A) Acid dihydrofolic Trimethoprim Dihydrofolat reductase Pyrimethamin Acid tetrahydrofolic Purin ADN
4. 1.4. CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG CỦA VI KHUẨN Vi khuẩn tạo ra nhiều P.A.B.A Vi khuẩn sử dụng P.A.B.A có hiệu quả hơn Vi khuẩn không cần sử dụng P.A.B.A để tổng hợp acid folic 1.5. PHỔ HOẠT TÍNH Sulfamid có phổ kháng khuẩn tương đối rộng, tác dụng trên nhiều vi khuẩn gram (+) và gram (-), tuy nhiên sự đề kháng của vi khuẩn phát triển nhanh trong những năm gần đây. Hiệu lực đáng kể của sulfamid đối với màng não cầu khuẩn, shigella, E.coli, liên cầu, lậu cầu, phế cầu. Một số sulfamid còn tác dụng trên virus như virus mắt hột được biết đến trong nhiều năm, nay cũng bị đề kháng, sulfamid chỉ có tác động kìm khuẩn. 1.6. DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu: tốt qua đường uống. Phân bố: tốt qua các mô kể cả nhau thai. Sự phân bố sulfamid qua não phụ thuộc vào sự tổn thương của màng não. Chuyển hoá: ở gan tạo các dẫn chất acetyl hoá không có hoạt tính nhưng độc tính giống chất mẹ dễ kết tinh ở đường tiết niệu. Đào thải: chủ yếu qua thận, cần giảm liều khi có suy thận nặng. Tốc độ thải trừ của sulfamid phụ thuộc vào pH và dung lượng nước tiểu qua đường tiết niệu trong vòng 24 giờ, nếu pH càng kiềm và lượng nước tiểu qua đường tiết niệu trong 24 giờ càng nhiều thì lượng sulfamid được thải trừ càng lớn. 1.7. TÁC DỤNG PHỤ Tiết niệu: sản phẩm acetyl hóa của sulfamid khó tan sẽ lắng đọng và kết tinh thành sỏi ở thận hoặc niệu quản gây bí tiểu tiện, đái ra máu, gây cơn đau do sỏi thận, nên khi uống sulfamid phải uống nhiều nước hoặc dùng kèm NaHCO3 để kiềm hoá nước tiểu. Tiêu hóa: buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, chán ăn. Máu: thiếu máu hồng cầu to, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu (do kháng folat nên cần bổ sung thêm acid folic 6 - 8mg/ngày ). Da: ngứa, nổi mụn, ban đỏ, viêm da tróc vẩy, hội chứng Steven-Johnson, nhạy cảm với ánh sáng. 102
5. Não: viêm não ở trẻ sơ sinh (do sulfamid đẩy bilirubin, gây tích tụ ở não). 1.8. TƯƠNG TÁC Làm tăng tác dụng các thuốc sau khi dùng chung (vì tranh chấp gắn trên protein huyết tương): thuốc hạ đường huyết dùng uống, methotrexat, phenytoin, salicylat, probenecid, barbiturat. Tác dụng sulfamid giảm khi phối hợp với thuốc có cấu trúc P.A.B.A như procain. Sulfamid cũng mất tác dụng khi dùng chung với các acid amin như methionin, serin. 1.9. CHỐNG CHỈ ĐỊNH Mẫn cảm. Thiếu máu hồng cầu to. Phụ nữ có thai, cho con bú. Suy gan thận. Phối hợp các thuốc suy giảm hệ tạo máu và các thuốc gây acid hóa nước tiểu. 1.10. CÁC PHỐI HỢP CÓ SULFAMID Sự phối hợp trimethoprim và sulfamid rất hiệu quả trong việc chống đề kháng Hai chất này tác động ở 2 giai đoạn khác nhau thuộc quá trình biến dưỡng của vi khuẩn và dẫn đến kết quả là sự hiệp lực. Các phối hợp có trimethoprim và sulfamid thường gặp : Trimethoprim + sulfamethoxazol = Co-trimoxazol® (1/5), Bactrim®, Cotrim®, Sulfatrim®. Trimethoprim + sulfadiazin = Antrima® (1/5). Trimethoprim + sulfamoxol = Supristol® (1/5). Phối hợp pyrimethamin và sulfamid có tác động kéo dài cũng cho hiệp lực như trên và được dùng trong phòng chống sốt rét : Pyrimethamin + sulfadoxin = Fansidar® (1/25).
6. 2. THUỐC THÔNG DỤNG 2.1. SULFACETAMID NATRI Sulfacylum, Optin. 2.1.1. Tính chất Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng, dễ tan trong nước, hơi tan trong ethanol 96o và aceton, không tan trong cloroform, aceton. Dung dịch trong nước có phản ứng hơi kiềm. 2.1.2. Tác dụng Cầu khuẩn gram (+) và virus đau mắt hột. 2.1.3. Chỉ định Loét giác mạc, viêm kết mạc, viêm mí mắt, đau mắt hột, vết thương nhiễm khuẩn. 2.1.4. Cách dùng – liều dùng Dạng dùng o Thuốc nhỏ mắt 20%, lọ 10ml. o Thuốc mỡ 30% , lọ 7g. o Dung dịch 10%, lọ 150ml bôi mụn trứng cá. Cách dùng – liều dùng o Nhỏ mắt 1 – 2 giọt/ lần × 3 – 4 lần/ngày. o Thuốc mỡ bôi ngoài da 1 – 2 lần/ngày. o Dung dịch bôi mụn 1 – 2 lần/ngày. 2.1.5. Bảo quản Nơi mát, tránh ánh sáng. 2.2. SULFAGUANIDIN Guanidan, Guanicil. 2.2.1. Tính chất Bột kết tinh trắng, không màu, không vị, ít tan trong nước, hơi tan trong nước sôi, không tan trong kiềm lạnh. Sản phẩm dễ chuyển thành màu nâu khi để ra ngoài ánh sáng. 104
7. 2.2.2. Tác dụng Đạt nồng độ cao trong ruột, tác dụng mạnh với lỵ trực khuẩn. 2.2.3. Chỉ định Nhiễm khuẩn đường ruột, lỵ trực khuẩn, viêm ruột. Kháng sinh dự phòng trong phẫu thuật đường ruột. 2.2.4. Cách dùng – Liều dùng Dạng dùng : viên nén 500mg. Cách dùng – liều dùng o Uống Người lớn : 4 – 5g/ngày × 4 – 5 lần sau đó uống liều duy trì 2g/ngày × 2 lần. Trẻ em : 100mg/kg/ngày × 2 – 3 lần. 2.2.5. Bảo quản: Nơi mát, tránh ánh sáng. 2.3. SULFADIAZIN Adiazin. 2.3.1. Tính chất Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trắng, không mùi, không vị, không tan trong nước, khó tan trong ethanol, aceton, dễ tan trong dung dịch kiềm. Chế phẩm sẫm màu khi để lâu ngoài ánh sáng. 2.3.2. Tác dụng Kháng liên cầu khuẩn, màng não cầu khuẩn, shigella và 1 số chủng toxoplasma, nocardia. 2.3.3. Chỉ định Viêm màng não, viêm phế quản, viêm xương chũm. Các bệnh do nocardia, toxoplasma. 2.3.4. Cách dùng – Liều dùng Dạng dùng : viên nén 500mg. Cách dùng – liều dùng
8. o Uống Người lớn : 4 – 6g/ngày × 4 – 6 lần. Trẻ em: 100 – 150mg/kg/ngày × 3 – 4 lần. 2.3.5. Bảo quản Nơi mát, tránh ánh sáng . 2.4. SULFAMETHOXAZOL ( SMX ) Methoxal. 2.4.1. Tính chất Bột trắng hoặc vàng nhạt, không mùi, vị đắng, không tan trong nước, ít tan trong ethanol. 2.4.2. Chỉ định Nhiễm trùng đường tiểu. Phòng nhiễm trùng sau khám hoặc phẫu thuật niệu đạo. 2.4.3. Cách dùng – Liều dùng Dạng dùng : viên nén 500mg. Cách dùng – liều dùng o Uống Người lớn : liều đầu 2g, liều sau 2g/ngày × 2 lần. Trẻ em: liều đầu 40mg/kg, liều sau 20mg/kg/ngày × 2 lần. 2.4.4. Bảo quản Nơi mát, tránh ánh sáng. 2.5. SULFAMETHOXYPYRIDAZIN ( SMP) Quinoseptyl. 2.5.1. Tính chất Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, không mùi, vị hơi đắng , khó tan trong nước. 2.5.2. Tác dụng Tác dụng kéo dài, thải trừ chậm, hấp thu tốt qua ruột. 106
9. 2.5.3. Chỉ định Nhiễm trùng hô hấp, viêm màng não, viêm họng, niệu đạo, lỵ trực khuẩn. Phòng và chữa sốt rét. 2.5.4. Cách dùng – Liều dùng Dạng dùng o Viên nén 250mg, 500mg. o Lọ tiêm bột 500mg. Cách dùng – liều dùng o Uống Người lớn: liều đầu 1 – 2g sau đó uống 0,500 – 1g/ngày × 2 lần. Trẻ em: liều đầu 25mg/kg sau đó uống 10 – 15 mg/kg/ngày × 2 lần o Tiêm bắp Người lớn: 0,5 – 1g/lần, mỗi lần tiêm 500mg Trẻ em : 15 – 20mg/kg/ngày × 2 lần. 2.5.5. Bảo quản Nơi mát, tránh ánh sáng. 2.6. CO – TRIMOXAZOL Bactrim, Biseptol 2.6.1. Thành phần Co-trimoxazol là hỗn hợp giữa sulfamethoxazol và trimethoprim theo tỷ lệ 5/1. 2.6.2. Tác dụng Hiệp đồng kháng khuẩn do ức chế 1 số giai đoạn trong quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn, nên có tác dụng với hầu hết các vi khuẩn trừ trực khuẩn lao. 2.6.3. Chỉ định Nhiễm khuẩn cấp và mạn tính đường hô hấp, TMH, răng hàm mặt, đường ruột , tiết niệu, sinh dục , bệnh ngoài da . 2.6.4. Cách dùng – Liều dùng Dạng dùng Viên nén 480mg, 960mg.
10. Ống tiêm 480mg/5ml Cách dùng - liều dùng Uống o Người lớn : 960mg /l × 2 lần/ngày o Trẻ em : 120mg/ lần × 2 lần/ngày Tiêm bắp o Người lớn : 2 ống/lần × 2 lần/ngày o Trẻ em > 13 tuổi : 1 ống / lần × 2 lần. 2.6.5. Bảo quản Nơi mát, tránh ánh sáng, LƯỢNG GIÁ Trả lời ngắn các câu hỏi từ 1 đến 5 1. Kể 2 cơ chế đề kháng của vi khuẩn đối với sulfamid 2. Kể 2 yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ của sulfamid 3. Liệt kê tiếp 3 tổ chức mà sulfamid gây tác dụng phụ: A. B. C. D. Da E. Não 4. Kể tên 2 thuốc nếu dùng chung với sulfamid tác dụng của chúng sẽ tăng: A. Methotrexat B. C. 5. Kể tên 2 sulfamid phối hợp với trimethoprim cho tác dụng hiêïp lực Chọn câu trả lời đúng nhất các câu hỏi từ 6 đến 10 6. Sulfamid là danh từ chung để gọi các dẫn xuất amid của: A. Acid salicylic B. Acid sulfanilic C. Acid acetic D. Acid benzoic 108