Nghiên cứu xây dựng cơ sở dữ liệu về bệnh gây ra bởi thuốc trên các nhóm thuốc nội tiết lưu hành tại Việt Nam

Nội dung text: Nghiên cứu xây dựng cơ sở dữ liệu về bệnh gây ra bởi thuốc trên các nhóm thuốc nội tiết lưu hành tại Việt Nam

1. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠ SỞ DỮ LIỆU VỀ BỆNH GÂY RA BỞI THUỐC TRÊN CÁC NHÓM THUỐC NỘI TIẾT LƯU HÀNH TẠI VIỆT NAM Nguyễn Thị Ái Quy Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ TP. Hồ Chí Minh GVHD: PGS.TS. Võ Phùng Nguyên; ThS. Hà Ánh Xương TÓM TẮT Bệnh gây ra b i thuốc (DIDs) là một trong các vấn đề thường gặp trong lâm sàng, ảnh hư ng xấu đến kết quả điều trị trên bệnh nhân. Tuy nhiên, các nhân viên y tế thường gặp khó khăn trong quá trình tra cứu DIDs vì các tài liệu rời rạc, thiếu sự thống nhất, tính cập nhật và mức độ tin cậy. Trong nhiều trường hợp, đặc biệt khi điều trị các bệnh nội tiết, bệnh nhân cần sử dụng phối hợp nhiều thuốc trong thời gian dài và các thuốc điều trị ảnh hư ng đến cơ thể theo nhiều cơ chế khác nhau.[1] Nên sự bỏ qua một số lư ý và tư vấn về DIDs có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng. Vì vậy nghiên cứu “xây dựng cơ s dữ liệu (CSDL) về bệnh gây ra b i thuốc trên các nhóm thuốc nội tiết lư hành tại Việt Nam” được thực hiện nhằm cung cấp những thông tin nhanh, cập nhật, chính xác và tin cậy cao đến nhân viên y tế. Nghiên cứu được thực hiện bằng việc tra cứu tờ hướng dẫn sử dụng thuốc, phần mềm tra cứu Micromedex, Lexicomp và các nguồn CSDL uy tín khác. CSDL đã được xây dựng với trên 119 thuốc, cung cấp các thông tin về DIDs thường gặp, nghiêm trọng cần chú ý trong thực hành lâm sàng dựa trên bằng chứng ghi nhận trong y văn và hướng dẫn tư vấn cho bệnh nhân. Dựa vào CSDL đã tạo thành sẽ giúp nâng cao hiệu suất làm việc của nhân viên y tế và giảm các gánh nặng về kinh tế, sức khỏe cho bệnh nhân. Từ khóa: bệnh gây ra b i thuốc, DIDs, thuốc nội tiết, tư vấn sử dụng thuốc, nghiêm trọng. 1 TỔNG QUAN Bệnh gây ra b i thuốc (DIDs) là vấn đề khiến nhiều người lo ngại không chỉ riêng Việt Nam mà ngay cả các nước phát triển về y tế. [2] DIDs là tác dụng không mong muốn của một loại thuốc có thể dẫn đến tử vong hoặc bệnh tật hoặc gây ra các triệu chứng đủ để khiến bệnh nhân chú ý, đi khám bệnh và/hoặc yêu cầu nhập viện.[3] Ở Mỹ, dựa trên mô hình chi phí bệnh tật, báo cáo chi phí bệnh tật và tử vong ước tính bệnh liên quan đến thuốc gây thiệt hại 177,4 tỷ USD.[4] Tử vong do các DIDs là mối quan tâm lớn đối với nhân viên y tế, đặc biệt là trong những trường hợp có thể ngăn ngừa được nguyên nhân. Vì kiến thức về sử dụng thuốc luôn thay đổi và được cập nhật nên các CSDL về DIDs là công cụ đắc lực không thể thiếu cho nhân viên y tế. [5] Tại Việt Nam, bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 3 70/ Đ-BYT ngày 24/09/2015 về việc ban hành Bảng Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe có liên quan phiên bản lần thứ 10 (ICD 10), tập 665
2. 1 và tập 2 để giám sát tỷ lệ lư hành và tỷ lệ mắc mới của bệnh tật, hướng dẫn về an toàn và chất lượng, triệu chứng, các yếu tố liên quan đến sức khỏe và các nguyên nhân bên ngoài gây ra bệnh. [6], [7] 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Các bệnh gây ra b i thuốc trên nhóm thuốc nội tiết đang lư hành tại Việt Nam. Các thuốc nhóm nội tiết trong cơ s dữ liệu là các thuốc đang được lư hành Việt Nam. 2.1.1 Nguồn dữ liệu Nguồn dữ liệu tra cứu như Bảng 1. Bảng 1. Các nguồn dữ liệu sử dụng trong nghiên cứu STT Tên cơ sở dữ liệu Loại cơ sở dữ liệu Ngôn ngữ 1 MedlinePlus 2 Micromedex – CareNotes Lexicomp Evidence-Based Drug 3 Referential Solutions Phần mềm tra cứ trực t ến 4 UpToDate – Beyond the Basics Tiếng Anh 5 Pubmed 6 AHFS Drug Information (2021) Martindale: The Drug Complete Sách/ Phần mềm tra cứu 7 References 36 (2009) trực tuyến Tờ hướng dẫn ử dụng (HDSD) th ốc Tiếng Anh 8 Ng ồn trực t ến gốc Tiếng Việt Sách/Phần mềm tra cứ 9 Dược thư ốc gia trực t ến Tiếng Việt Phần mềm tra cứ trực 10 DRUGBANK.VN t ến 2.1.2 Thuốc được chọn đưa vào CSDL Các thuốc được đưa vào CSDL bao gồm tất cả các th ốc trong nhóm thuốc nội tiết thuộc “Danh mục thuốc thiết yế ” theo Thông tư 19/2018 do Bộ Y tế ban hành và các thuốc thuộc danh mục thuốc nhóm nội tiết và nhóm Insulin - Thuốc điều trị đái tháo đường của Dược thư quốc gia Việt Nam. Ngoài ra, còn có các thuốc được chọn từ danh mục nhóm thuốc Nội tiết – Chuyển hóa của CSDL Micromedex kết hợp với dữ liệu của drugbank.vn để thống kê các thuốc nhóm nội tiết đang lư hành tại Việt Nam. 666
3. 2.2 Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứ được tiến hành theo các bước: Bước 1: lựa chọn thuốc để tra cứu cho CSDL sẽ xây dựng dựa vào các nguồn dữ liệu. Bước 2: tiến hành tra cứu. Thứ tự ư tiên tra cứu: tờ hướng dẫn sử dụng thuốc gốc, các CSDL có hệ thống như Micromedex, Lexicomp các bài phê bình trong sách cập nhật, các bài báo riêng lẻ. Các mục tra cứu về DIDs chủ yế : mục bệnh gâ ra b i th ốc mục tác dụng phụ (side effects), mục cảnh báo (warning) hộp đen (black box) hoặc độc tính (toxicity). Bước 3: chọn ra các bệnh gây ra b i thuốc cần chú ý, thoả mãn các tiêu chuẩn sau:[8] - Cấp độ bằng chứng: A (một hoặc nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng), B (các thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, nghiên cứu quan sát tiền cứu, nghiên cứu đoàn hệ, nghiên cứu hồi cứu, nghiên cứu bệnh chứng, phân tích tổng hợp và/hoặc nghiên cứu), C (bằng chứng từ một hoặc nhiều báo cáo ca bệnh được công bố hoặc báo cáo hàng loạt ca giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường). - DIDs có tỷ lệ mắc > 10% và/hoặc 1% - 10%. Bước 4: xử lý, lư trữ dữ liệu vào biểu mẫu Excel. Dữ liệu thu thập được ghi nhận như mẫu Bảng 2, do giới hạn của bài báo nên các thuốc còn lại được trình bày trong CSDL riêng giống Bảng 2. Bảng 2. Mẫu thông tin các thuốc trình bày như trong bảng excel, ví dụ th ốc insulin glagine Bệnh theo tiếng anh Bệnh theo tiếng việt Mức độ Mức độ Thuốc Tỷ lệ mắc (Diseases/Symptoms (Diseases/Symptoms ICD 10 (Micromedex bằng (Drug) (Incidence) class-EN) class-VN) Lexicomp) chứng Hypoglycemia Hạ đường h ết Y42.3 77,8-80,3% Thường gặp A [9] Insulin Nasopharyngitis Viêm mũi họng J31.1 6-16% Thường gặp A [10] Glargine, Arthralgia Đa khớp M25.5 14% Thường gặp C [11] Recombin ant Hypertension Tăng h ết áp I15.2 20% Nghiêm trọng C [12] Peripheral edema Ph ngoại biên R60.1 ≤ 20 Nghiêm trọng C [13] 2.3 Kết quả nghiên cứu CSDL đã hoàn thành được 119 thuốc nhóm nội tiết và các DIDs tương ứng, danh mục 33 DIDs tương ứng với từng nhóm thuốc nội tiết cần chú ý như Bảng 3. Dựa trên cơ s dữ liệu đã xây dựng, nghiên cứu đã tổng hợp thông tin cần tư vấn tương ứng từng nhóm thuốc, nhằm hỗ trợ nhân viên y tế và bệnh nhân được trình bày như Bảng 4. Cơ chế các bệnh gây ra b i từng nhóm thuốc nội tiết thường gặp được trình bày như Bảng 5. Ngoài ra, nghiên cứu đã thống kê được 26 thuốc gây ra các bệnh nặng (mức độ nghiêm trọng)/ gây tử vong như Bảng 6. 667
4. Bảng 3. Các bệnh thường gặp gây ra b i thuốc do nhóm thuốc nội tiết Mức độ Bệnh gây ra bởi Tỷ lệ bằng Stt Nhóm thuốc thuốc thường gặp mắc chứng (*) (%) (**) 1 1 Hormon thượng thận và những chất tổng hợp Suy tuyến thượng 86 A thay thế thận thứ phát - Các mineralocorticoid (Fludrocortisone, Tăng h ết áp 26 A Fludrocortisone acetate). - Các glucocorticoid (Betamethasone, Hội chứng Cushing 5-15 C Betamethasone sodium phosphate/betamethasone Đa cơ >10 C acetate, Budesonide, Dexamethasone, Dexamethasone phosphate sodium, Hydrocortisone acetate, Hydrocortisone sodium succinate, Prednisolone acetate, Methylprednisolone, Methylprednisolone acetate, Triamcinolone acetonide, Ciclesonide, Prednisone, Ketoconazole, Methylprednisolone sodium succinate). 2 2 Các chất androgen (Testosterone, Testosterone Vô kinh, thiểu kinh 11-35 C undecanoate, Testosterone enantate, Nandrolone decanoate). Tăng h ết áp 14 A 3 3 Thuốc tránh thai cấy vào cơ thể (levonorgestrel, Rong kinh-đa kinh 31 A Etonogestrel, Misoprostol, Dinoprostone) 4 4 Thuốc tránh thai khẩn cấp Vô kinh, thiểu kinh 54,8 C (Ethinylestradiol/levonorgestrel, Mifepristone, Norethisterone enantate, Norethisterone, Estradiol Đa bụng kinh 2,3 C cypionate/medroxyprogesterone acetate, Medroxyprogesterone acetate, Medroxyprogesterone). 5 5 Các thuốc tương tự hormone giải phóng Lạc nội mạc tử 12-32 C gonadotropin (Leuprorelin acetate, Goserelin cung acetate, Triptorelin pamoate). 6 6 Những chất progesterone (Progesterone, Megestrol, Tiêu chảy 57 C Norethisterone (norethindrone). Đa bụng 10-20 C Vô kinh, thiểu kinh >10 C 7 7 Các kháng estrogen (Tamoxifen, Tamoxifen Viêm da 69,2 C Acetate), Gã xương 9,3 C Các chất ức chế enzyme (Letrozole, Anastrozole, Exemestane). 8 8 Chất estrogen (Ethinyl estradiol, Estradiol, Estriol, Đa bụng kinh 91,1 C Estriol, Drospirenone/estradiol, Drospirenone/ethinyl estradiol, Estrogens/medroxyprogesterone acetate, Tăng h ết áp 14 A Estradiol valerate, Estradiol/levonorgestrel, Vô kinh, thiểu kinh 11-35 C Estradiol/norethindrone acetate). 668
5. Mức độ Bệnh gây ra bởi Tỷ lệ bằng Stt Nhóm thuốc thuốc thường gặp mắc chứng (*) (%) (**) 9 9 Gonadotropin và các chất kích thích phóng noãn Chứng rối loạn ảo 94,8 C khác (Gonadotropin, Leuprolide acetate, Urofollitropin, giác Follitropin alfa/lutropin alfa, Follitropin beta, Clomiphene citrate) Hội chứng quá kích 7,2- B buồng trứng 13,6 10 10 Giáp trạng và kháng giáp trạng Cường giáp >10 B - Thuốc điều trị tuyến giáp (Levothyroxine sodium, Suy giáp B Iodine). - Thuốc kháng giáp (Propylthiouracil, Kali iodide, Dung dịch lugol, Carbimazole, Thiamazole). 11 11 Hằng định - nội môi calci Cường tuyến cận 24 B - Thuốc kháng hormone cận giáp (Calcitriol, giáp Calcitonin (salmon), Calcitonin, Calcitonin lợn (tự Gã đốt sống 80 B nhiên) Calcitonin người (tổng hợp)). - Bisphosphonates (Alendronate, Alendronate Đa 26 C sodium, Alendronate sodium/cholecalciferol, xương/khớp/cơ Ibandronate sodium, Pamidronate, Pamidronate, Loãng xương 22-33 C Risedronate sodium, Zoledronic acid, Raloxifene). Nhược tuyến cận 18 B giáp 12 Thuốc điều tri đái tháo nhạt (Vasopressin, Hạ natri máu 0-17 A Desmopressin, Desmopressin acetate, Oxytocin, Ganirelix, Octreotide Acetate) 13 13 Thuốc chống đái tháo đường Hạ đường huyết 77,8- A - Insulin và các chất tương tự (In lin người, Insulin 80,3 glulisine, Insulin lispro protamine, Tiêu chảy 62,1 B recombinant/insulin lispro, Insulin glargine...) - Thuốc giảm đường huyết ngoài insulin (Metformin, Viêm mũi họng 6-16 B Glibenclamide, Glyburide/metformin hydrochloride, Đa khớp 14 C Glipizide, Gliclazide, Glimepiride, Acarbose, Pioglitazone hydrochloride, Rosiglitazone maleate/metformin hydrochloride, Saxagliptin hydrochloride/metformin hydrochloride, Linagliptin/metformin, Vildagliptin/metformin hydrochloride, Sitagliptin phosphate, Empagliflozin, Nateglinide) 14 14 Nhóm khác (Dextrose, Idursulfase, Spironolactone, Tăng natri má 0,7- B Tolvaptan) 25,6 (*) Các DIDs thường gặp với tỷ lệ mắc >10% (**) Lấy tỷ lệ theo mức độ bằng chứng cao nhất 669
6. Bảng 4. Mẫu trình bày một phần thông tin tư vấn tương ứng từng nhóm thuốc và hướng xử trí khi gặp DIDs DIDs gặp NVYT Stt Nhóm Bệnh nhân Phòng ngừa/Xử trí phải (Bác sĩ, điều dưỡng) Hormon Hội chứng - Tránh tương tác th ốc- - Dấu hiệu bệnh: Khuôn mặt - Ngưng th ốc. Nếu dùng liều thượng thận Cushing thuốc (fluticasone, tr n đỏ và ưng húp Tăng lớn hơn liều sinh lý (>7.5 và những budesonide). cân nhanh; Chu kỳ kinh prednisone mg/ngày), cần giảm chất tổng nguyệt kh ng đề Xương liều từ từ đến liều sinh lý, trong - Sử dụng liều thấp nhất hợp thay dễ bị gã xương (đặc biệt là vài tháng. Theo dõi nồng độ có hiệu quả và tránh sử thế [14] xương ườn và cột sống), cortisol. Ngừng glucocorticoid dụng kéo dài ảnh hư ng. 1 loãng xương và đa lưng nếu nồng độ cortisol >20 - Tránh ngừng đột ngột chậm phát triển trẻ em; Ở mcg/dl. khi dùng glucocorticoid nam có rối loạn cương - Dùng cách ngày, dùng >14 ngày. dương. glucocorticoid yế hơn tránh - Không tự ngưng th ốc. d ng đường toàn thân. - Phẫu thuật cắt bỏ khối u. Bảng 5. Mẫu trình bày một phần cơ chế các bệnh gây ra b i thuốc theo từng nhóm thuốc Nội tiết Stt Nhóm DIDs gặp phải Cơ chế [15] Bắt chước glucocorticoid tự nhiên, cortisol và gắn kết Các Hội chứng mạnh với receptor c topla mic đặc hiệu glucocorticoid. Hormon mineralocorticoid Cushing Gắn kết làm tha đổi sự dịch mã => tha đổi tổng hợp thượng protein => các tác động phụ trên cơ thể. thận và 1 những Duy trì kích hoạt hiệu ứng feedback ngược glucocorticoid chất tổng receptor th trước tuyến yên và vùng hạ đồi => làm hợp thay Suy tuyến thượng Các glucocorticoid CRH ức chế kéo dài => làm giảm phóng thích ACTH từ thế thận thứ phát th trước tuyến yên => giảm tiết cortisol tuyến thượng thận. Bảng 6. Các thuốc nội tiết gây ra các bệnh nặng (mức độ nghiêm trọng)/gây tử vong [16] Stt Thuốc DIDs gặp phải Mức độ Chống chỉ định 1 Testosterone Tăng h ết áp Nghiêm trọng Phụ nữ có thai, phụ nữ cho con 2 Testosterone undecanoate bú Nhồi má cơ tim 3 Testosterone enantate 4 Nandrolone Decanoate Đột quỵ 5 Medroxyprogesterone acetate Nghiêm trọng Tiền sử huyết Huyết khối tắc mạch khối tắc mạch, 6 Estradiol ng thư vú thuyên tắc phổi, 7 Drospirenone/Estradiol Loãng xương chảy máu bộ phận sinh dục 8 Drospirenone/Ethinyl Estradiol Thuyên tắc phổi bất thường 9 Estrogens/Medroxyprogesterone Đột quỵ Acetate 670
7. Stt Thuốc DIDs gặp phải Mức độ Chống chỉ định 10 Estradiol Valerate Nhồi má cơ tim 11 Estradiol/Levonorgestrel 12 Estradiol/Norethindrone Acetate Ung thư vú 13 Ethinylestradiol/Levonorgestrel Nghiêm trọng Phụ nữ có BMI Hạ kali máu ≥ 30 kg/m2 14 Dinoprostone Nhịp tim thai bất Nghiêm trọng Bệnh tim thường 15 Metformin 16 Saxagliptin Hydrochloride/Metformin Hydrochloride Suy thận, >65 17 Linagliptin/Metformin Nhiễm toan lactic Nghiêm trọng tuổi 18 Sitagliptin Phosphate/Metformin Hydrochloride 19 Glyburide/Metformin Hydrochloride 20 Pioglitazone Hydrochloride 21 Rosiglitazone Maleate Suy tim sung huyết Nghiêm trọng S tim độ III-IV 22 Rosiglitazone Maleate/Metformin Hydrochloride 23 Raloxifene Huyết khối tắc mạch Nghiêm trọng Huyết khối tắc mạch đột quỵ 24 Letrozole Thuyên tắc phổi 25 Zoledronic Acid Suy thận Nghiêm trọng Suy thận 26 Tamoxifen citrate Độc gan Nghiêm trọng Suy gan 3 BÀN LUẬN - KẾT LUẬN Bệnh gây ra b i thuốc (DIDs) là vấn đề khiến nhiều người lo ngại không chỉ riêng Việt Nam mà ngay cả các nước phát triển về y tế. Việc xây dựng CSDL về các DIDs của các nhóm thuốc nội tiết được thực hiện đã đáp ứng được tính cấp thiết, thời sự cũng như ý nghĩa về thực tiễn, khoa học. Nghiên cứu đã góp phần tạo nên một công cụ hỗ trợ đắc lực cho nhân viên y tế tra cứu thông tin dễ dàng và có thể được tích hợp vào phần mềm kê đơn trên hệ thống bệnh án điện tử phục vụ cho việc kê đơn. Nghiên cứu đã xây dựng được CSDL về DIDs của 119 thuốc nhóm nội tiết lư hành tại Việt Nam và danh mục 33 DIDs tương ứng với từng nhóm thuốc nội tiết cần chú ý. Đồng thời bước đầu xây dựng về cơ chế mà thuốc gây ra bệnh của 26 thuốc có ảnh hư ng nặng hoặc 671
8. biến chứng không hồi phục/tử vong và đưa ra một số hướng xử lí kịp thời khi DIDs xảy ra, mang tính ứng dụng cao trên lâm sàng về sử dụng thuốc tại cơ s y tế và tại nhà. CSDL cần được cập nhật thường xuyên hằng tháng, mỗi 3-6 tháng và m rộng đối tượng tư vấn trên các đối tượng đặc biệt như phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em, người lớn tuổi. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Corsello S.M., Barnabei A., Marchetti P. (2013). Endocrine Side Effects Induced by Immune Checkpoint Inhibitors. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(4), pp. 1361–1375. [2] Anacleto T.A., Perini E., Rosa M.B. và cộng sự. (2005). Medication errors and drug- dispensing systems in a hospital pharmacy. Clinics, 60(4), pp. 325–332. [3] Clauson K.A. (2006). Drug-Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. Am J Pharm Educ, 70(6), pp. 242 [4] Ernst F.R. và Grizzle A.J. (2001). Drug-Related Morbidity and Mortality: Updating the Cost-of-Illness Model. Journal of the American Pharmaceutical Association (1996), 41(2), pp. 192–199. [5] Bộ Y Tế (2017), Bộ Tiêu chí chất lượng bệnh viện năm 2017, C6- Hoạt động điều dưỡng và chăm sóc người bệnh. [6] WHO (2016). International Classification of Diseases. [7] truy cập 05/05/2021. [8] Bộ Y tế. (2015). Quyết định về việc ban hành Bảng Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe có liên quan phiên bản lần thứ 10 (ICD 10), tập 1 và tập 2. Hà Nội. [9] Douglas A. Miller and James E. Tisdale. (2018). Chapter 5: Evaluating patients for Drug-Induced Diseases. In: Drug-induced diseases: prevention, detection, and management. 3e. American Society of Health-System Pharmacists, pp. 59-67 [10] Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care. 2003; 26:1902-12. [11] Ilag L.L., Deeg M.A., Costigan T. (2016). Evaluation of immunogenicity of LY2963016 insulin glargine compared with Lantus® insulin glargine in patients with type 1 or type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Obesity and Metabolism, 18(2), 159–168. [12] Blevins T.C., Dahl D., Rosenstock J. (2015). Efficacy and safety of LY2963016 insulin glargine compared with insulin glargine (Lantus®) in patients with type 1 diabetes in a randomized controlled trial: the ELEMENT 1 study. Diabetes, Obesity and Metabolism, 17(8), 726–733. 672
9. [13] Bergenstal R.M., Lunt H., Franek E. (2016). Randomized, double-blind clinical trial comparing basal insulin peglispro and insulin glargine, in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 1 diabetes: IMAGINE 3. Diabetes, Obesity and Metabolism, 18(11), 1081–1088. [14] Succurro E., Ruffo M., De Sarro G. (2015). Bilateral lower limbs edema with “wooden” character induced by insulin glargine treatment. Acta Diabetol, 52(4), 809–811. [15] Jacquelyn L. Banasik (2016). Chapter 40: Disorders of Endocrine Function. In: Copstead L. C., Banasik J. L., Pathophysiology ed 5. Elsevier, pp. 799-815. [16] Andrew Y. Hwang, Steven M. Smith, and John G. Gums (2018). Chapter 32: Hypothalamic, Pituitary, and Adrenal Diseases. In: Drug-induced diseases: prevention, detection and management, Wolters Kluwer, pp. 729-755. [17] Phần mềm tra thông tin thuốc trực tuyến. [18] truy cập ngày: 12/05/2021 673