Nghiên cứu đặc điểm biểu hiện của dấu ấn ALK (D5F3) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Nội dung text: Nghiên cứu đặc điểm biểu hiện của dấu ấn ALK (D5F3) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

1. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIỂU HIỆN CỦA DẤU ẤN ALK (D5F3) TRONG UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Nguyễn Đức Quang1, Nguyễn Văn Thành1, Lý Lệ Uyên1, Bùi Đăng Trung1, Nguyễn Vũ Thiện2 TÓM TẮT Đặt vấn đề: Ung thư phổi không tế bào nhỏ là một trong các loại ung thư đứng hàng đầu về số ca mắc và số ca tử vong. Theo khuyến cáo hiện nay có các đột biến gen nên được xét nghiệm để lựa chọn cho điều trị nhắm trúng đích như EGFR, ALK và ROS1 trên những bệnh nhân giai đoạn tiến triển. Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đặc điểm tái sắp xếp gen ALK bằng phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch với kháng thể ALK (D5F3) trên những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ. Mục tiêu: Khảo sát tỷ lệ biểu hiện ALK trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ và mối liên quan của nó với một số đặc điểm lâm sàng – bệnh học. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả 140 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung Bướu TP. Hồ Chí Minh từ tháng 01/2019 đến 12/2020. Tái sắp xếp gen ALK được xác định bằng phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch với kháng thể ALK (D5F3). Kết quả: Tỷ lệ biểu hiện dương tính với ALK là 10,7%, nữ giới là 17,5% và nam giới là 6% (p=0,03), độ tuổi trung bình trẻ hơn nhóm không có tái sắp xếp (53,3 so với 61,2) (p=0,002). 100% trường hợp dương tính chỉ gặp ở loại mô học carcinôm tuyến, trong đó chiếm tỷ lệ cao ở phân nhóm mô học dạng túi tuyến (12,7%) và dạng đặc (32,1%) (p<0,001), có thành phần tế bào nhẫn (22,7%) (p=0,002) và mô u có thành phần chất nhầy (37,5%) (p<0,001). Kết luận: Ung thư phổi không tế bào nhỏ có biểu hiện dương tính với ALK chiếm tỷ lệ 10,7%, có liên quan đến độ tuổi trẻ, nữ giới, có mô học là carcinôm tuyến, phân nhóm mô học dạng túi tuyến và dạng đặc, có thành phần tế bào nhẫn và có chất nhầy trong mô u. Từ khoá: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, tái sắp xếp gen ALK, ALK (D5F3) ABSTRACT A STUDY ON ALK (D5F3) - EXPRESSION IN NON SMALL CELL LUNG CANCERS BY IMMUNOHISTOCHEMISTRY Nguyen Duc Quang, Nguyen Van Thanh, Ly Le Uyen, Bui Dang Trung, Nguyen Vu Thien * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 6 - 2021: 155 - 162 Background: Non-small cell lung cancer is one of the leading cancers in terms of number of cases and deaths. Several genetic mutations including EGFR, ALK and ROS1 have been recommended to be tested to select patients with advanced stage of non-small cell lung cancer for targeted therapy. We evaluated the ALK gene rearrangement mutation in patients with non-small cell lung cancer through the immunohistochemistry staining using the ALK (D5F3) antibody. Objectives: The aim of this study is to evaluate the prevalence of the ALK gene rearrangement in patients with non-small cell lung cancer and its correlation to clinicopathological features. 1 Bệnh viện Ung Bướu 2 Đại học Y Dược TP.HCM Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Vũ Thiện ĐT: 0917457637 Email: vuthien99@gmail.com 156 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
2. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Nghiên cứu Y học Methods: Descriptive cross-sectional study with 140 patients with non-small cell lung cancer at the Oncology Hospital from January 2019 to December 2020. The evidence of the ALK gene rearrangement was detected by immunohistochemical staining with ALK (D5F3) antibody. Results: The percentage of ALK-positive non-small cell lung cancer cases accounted for 10.7%, in which females and males was 17.5% and 6%, respectively (p=0.03), with the mean age of patients with ALK gene rearrangement younger than that of patients with non-rearrangement (53.3 years in comparison with 61.2 years) (p=0.002). 100% ALK-positive cases were adenocarcinoma histologically, in which the percentage of ALK positive cases was high in the acinar (12.7%) and solid subtype (32.1%) (p<0.001), with the presence of signet ring cells (22.7%) (p=0.002) and with the presence of mucinous component (37.5%) (p<0.001). Conclusions: The ALK-positive was detected in 10.7% patients with non-small cell lung cancer and mostly seen in young age (53.3 years), female, adenocarcinoma with acinar and solid subtypes, with the presence of signet ring cell and with mucinous component. Key words: non-small cell lung cancer, ALK gene rearrangement, ALK (D5F3) ĐẶT VẤN ĐỀ hợp UTPKTBN nên được xét nghiệm tìm biến đổi gen EGFR và ALK từ bước đầu, đặc biệt Ung thư phổi là một trong những tổn trên những bệnh nhân ở giai đoạn bệnh tiến thương ác tính thường gặp nhất và có tỷ lệ tử triển, tuy nhiên các bệnh nhân giai đoạn sớm vong hàng đầu thế giới. Tại Việt Nam, theo cũng nên cân nhắc làm xét nghiệm(3). Sự tái thống kê của GLOBOCAN 2018, ung thư phổi có sắp xếp gen ALK với một đoạn gen đối tác tỷ lệ mắc mới đứng hàng thứ hai ở nam giới và khác tạo ra gen dung hợp ALK, đã được xác đứng hàng thứ ba ở nữ giới nhưng tỷ lệ tử vong định là một yếu tố sinh ung thư mạnh dẫn đến xếp hàng thứ hai ở cả hai giới(1). Ung thư phổi tế bào tăng sinh quá mức dẫn đến phát triển hiện nay được chia thành ung thư phổi không tế ung thư bằng việc tăng hoạt động của miền bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ, kinase của gen ALK. Gen tái sắp xếp ALK được trong đó UTPKTBN chiếm khoảng 80%. phát hiện lần đầu trong UTPKTBN năm 2007 Phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ban bởi Soda và cộng sự qua việc phân tích bộ gen đầu khi bệnh đã tiến triển hoặc di căn, dù rằng của bệnh nhân và phát hiện ra gen dung hợp đã có nhiều tiến bộ trong các phương thức EML4 – ALK(4). Từ đó đến nay đã có nhiều điều trị kinh điển như phẫu thuật, hoá trị, xạ nghiên cứu về tỷ lệ, phương pháp phát hiện trị hoặc kết hợp các phương pháp đó, thì tiên cũng như mối liên quan giữa tái sắp xếp gen lượng sống 5 năm của bệnh nhân ung thư ALK với các yếu tố lâm sàng – bệnh học. Sự tái (2) phổi chỉ dưới 20% . Việc phát hiện các biến sắp xếp gen ALK được báo cáo chiếm tỷ lệ 3 – đổi gen quan trọng dẫn đến quá trình sinh 7% UTPKTBN, gặp nhiều ở nhóm bệnh nhân ung trong UTPKTBN đã dẫn tới sự phát triển không/ ít hút thuốc, nhóm tuổi trẻ, nữ giới, mô các phương pháp điều trị nhắm trúng đích. học là carcinôm tuyến, phân nhóm mô học là Theo khuyến cáo hiện nay của Hiệp hội Quốc carcinôm tuyến dạng túi tuyến và dạng tế nghiên cứu về ung thư phổi ( the đặc(5,6,7). Tại Việt Nam, tác giả Nguyễn Sơn International Association for the Study of Lam (2018) và Huỳnh Đặng Anh Thư (2020) Lung Cancer - IASLC), trường bệnh học Hoa cũng báo cáo tỷ lệ tái sắp xếp gen ALK trên Kỳ (the College of American Pathologists - bệnh nhân UTPKTBN là 7,29% và 5,4%, tuy CAP), Hiệp hội bệnh học phân tử (Association nhiên chưa kết luận được mối liên quan với for Molecular Pathology - AMP), các trường các đặc điểm lâm sàng – bệnh học(8,9). FISH vẫn Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 157
3. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 là tiêu chuẩn vàng trong các phương pháp xét trong dữ liệu thông tin bệnh viện. nghiệm tìm biến đổi ALK trong UTPKTBN, Tiêu chuẩn loại trừ tuy vậy đã có nhiều nghiên cứu cho thấy Bệnh nhân mắc một loại ung thư khác hoặc phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch đã hoá trị. Những trường hợp không tìm thấy (HMMD), đặc biệt là với kháng thể ALK tiêu bản HE hoặc HMMD hoặc trên tiêu bản (D5F3), có độ nhạy và độ đặc hiệu tương HMMD không còn tế bào u cũng bị loại trừ. đương với FISH(10). Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép cho Thiết kế nghiên cứu việc sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase Cắt ngang, mô tả của ALK ở những trường hợp có kết quả Phƣơng pháp thu thập và xử lý số liệu nhuộm HMMD ALK (D5F3) dương tính(11). Kết quả điều trị nhắm trúng đích ALK đã Các thông tin giới tính, tuổi, cách lấy mẫu, vị được báo cáo làm cải thiện tiên lượng sống trí lấy mẫu, bên phổi tổn thương, giai đoạn bệnh đáng kể cho bệnh nhân. Do thực tế điều trị tại được lấy ra từ hệ thống dữ liệu của Bệnh viện. bệnh viện Ung Bướu cũng như muốn đóng Loại mô học, phân nhóm mô học, thành phần tế góp thêm hiểu biết về tái sắp xếp gen ALK bào nhẫn, thành phần chất nhầy được đánh giá trong UTPKTBN trên dân số Việt Nam, chúng qua tiêu bản nhuộm Hematoxylin & Eosin tôi đặt ra câu hỏi nghiên cứu “Đặc điểm biểu (H&E) và theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế hiện dấu ấn ALK (D5F3) trong ung thư phổi giới (TCYTTG) năm 2015 và hướng dẫn thực không tế bào nhỏ ở Việt Nam là như thế nào?” hành lâm sàng trên các mẫu sinh thiết. Quy trình và thực hiện đề tài này nhằm mục tiêu: Xác nhuộm HMMD với kháng thể ALK (D5F3, định tỷ lệ biểu hiện dấu ấn ALK trên bệnh Ventana, Arizona) bao gồm: Một khối mô vùi nhân UTPKTBN bằng phương pháp nhuộm nến đại diện cho tổn thương được lựa chọn. Tiến HMMD với kháng thể ALK (D5F3) và mối liên hành cắt mỏng khối nến, mỗi lát dày 4-5µm. Sau quan giữa các trường hợp có ALK dương tính đó lát cắt được khử nến bằng xylen rồi được xử với một số đặc điểm lâm sàng – bệnh học. lý qua các dung dịch cồn với nồng độ giảm dần, rồi được nhuộm HMMD với kháng thể kháng ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ALK nguyên phát đơn dòng của thỏ (dòng Đối tƣợng nghiên cứu D5F3), sử dụng bộ UltraView DAB IHC Bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán xác detection và bộ OptiView amplification của định tại Bệnh viện Ung Bướu TP. Hồ Chí Minh Ventana. Quá trình nhuộm HMMD diễn ra hoàn trong khoảng thời gian từ 01/2019 đến 12/2020 và toàn tự động bằng thiết bị BenchMark XT được xét nghiệm tìm tái sắp xếp gen ALK bằng automated slide stainer (Ventana) với quy trình phương pháp nhuộm HMMD với kháng thể hoàn toàn tự động được cài đặt sẵn trong máy (11) ALK (D5F3). theo hướng dẫn của nhà sản xuất . Biểu hiện ALK được đánh giá trên tiêu bản HMMD và Tiêu chuẩn lựa chọn theo hướng dẫn của nhà sản xuất(11), với kết quả Bệnh nhân có kết quả mô học xác định dương tính được xác định khi có bất kỳ tế bào u UTPKTBN nguyên phát tại Bệnh viện Ung bắt màu bào tương dạng hạt cường độ mạnh Bướu. Bệnh phẩm là mẫu sinh thiết hoặc bệnh (bằng cường độ mô chứng), còn lại thì kết quả là phẩm mổ. Các thông tin mã số lam HE, HMMD, âm tính. Số liệu được thu thập và mã hoá bằng tuổi, giới tính, bệnh sử, vị trí lấy mẫu, phương phần mềm EpiData 3.1, sau đó được xử lý bằng pháp lấy mẫu được ghi nhận đầy đủ và lưu trữ phần mềm thống kê Stata 14. Sử dụng phép 158 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
4. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Nghiên cứu Y học kiểm χ2 khi so sánh các tỷ lệ, khi có trên 20% số nhiên các sự khác biệt này không có ý nghĩa vọng trị nhỏ hơn 5 thì sử dụng phép kiểm chính thống kê (p > 0,05). Tổn thương nguyên phát ở 2 xác Fisher; sử dụng phép kiểm t khi so sánh 2 giá bên phổi xấp xỉ nhau với 8 ca bên phổi phải và 7 trị trung bình. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ca bên phổi trái. Về đặc điểm mô bệnh học, toàn khi p < 0,05. bộ các ca có biểu hiện dương tính với ALK có mô Y đức học là carcinôm tuyến. Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các phân nhóm mô học của Nghiên cứu nhận được sự chấp thuận của carcinôm tuyến không tiết nhầy, với phân nhóm Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học dạng đặc có tỷ lệ biểu hiện dương tính với ALK của Bệnh viện Ung Bướu số 330A/BVUB-HĐĐĐ cao nhất với 32,1% (p < 0,001). Ngoài ra, tỷ lệ ngày 12/10/2020 biểu hiện dương tính với ALK còn gặp nhiều KẾT QUẢ hơn ở những trường hợp mô u có chất nhầy (p < Tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu này là 0,001) và có xuất hiện thành phần tế bào nhẫn (p 140 người với độ tuổi trung bình là 60,3 ± 9,5 và = 0,002), đặc biệt khi tỷ lệ tế bào nhẫn từ 5% trở tỷ lệ nam/nữ là 1,45/1. Tỷ lệ ALK dương tính là lên (Bảng 1). Ngoài ra, trong 15 ca có biểu hiện 10,7% (15/140 ca). Nhóm có biểu hiện dương tính dương tính với ALK, chúng tôi ghi nhận 3 với ALK có độ tuổi trung bình nhỏ hơn nhóm trường hợp có biểu hiện bắt màu dương tính không có tái sắp xếp (53,3 so với 61,2, p = 0,002). không đồng nhất (không bắt 100% tế bào u) Nữ giới có số ca có biểu hiện dương tính với trong đó có 2 trường hợp bắt màu dương tính ALK chiếm nhiều hơn với 10 ca trong khi nam không đồng nhất trong cùng một loại mô học là giới chiếm 5 ca (p = 0,03). Trong 15 ca có biểu carcinôm tuyến dạng đặc, trường hợp còn lại mô hiện dương tính với ALK (D5F3), chúng tôi ghi u có hai thành phần mô học: thành phần nhận một số đặc điểm như 14/15 ca thuộc giai carcinôm tuyến tiết nhầy xâm nhiễm có biểu đoạn tiến triển (III/IV); toàn bộ 15 ca thuộc về hiện dương tính đồng nhất với dấu ấn ALK còn mẫu sinh thiết; về vị trí lấy mẫu, số ca lấy từ thành phần carcinôm tuyến dạng túi tuyến hạch có biểu hiện dương tính với ALK là 11 không bắt màu dấu ấn ALK. trong khi con số đó ở mẫu lấy từ phổi là 4, tuy Bảng 1. Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng – bệnh học và biểu hiện ALK Biểu hiện ALK dương tính (n, %) Biểu hiện ALK âm tính (n, %) p Đặc điểm lâm sàng Tuổi trung bình 53,3 ± 9,7 61,2 ± 9,2 0,002 Giới tính: Nam 5 (6%) 78 (94%) 0,03 Nữ 10 (17,5%) 47 (82,5%) Bên phổi tổn thương: Phải 8 (10,5%) 68 (89,5%) 0,938 Trái 7 (10,9%) 57 (89,1%) Giai đoạn bệnh: I-II 1 (16,7%) 5 (83,3%) 0,646 III-IV 14 (10,7%) 117 (89,3%) Cách lấy mẫu: Mẫu sinh thiết 15 (11,5%) 115(88,5%) 0,256 Bệnh phẩm mổ 0 (0%) 10 (100%) Vị trí lấy mẫu: Tại phổi 4 (7,1%) 52 (92,9%) Hạch 11 (14,1%) 67 (85,9%) 0,301 Khác (ngoài phổi) 0 (0%) 6 (100%) Đặc điểm mô bệnh học Loại mô học: Carcinôm tuyến 15 (15,3%) 83 (84,7%) 0,048 Carcinôm tế bào gai 0 (0%) 2 (100%) Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 159
5. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Biểu hiện ALK dương tính (n, %) Biểu hiện ALK âm tính (n, %) p UTPKTBN, không đặc hiệu 0 (0%) 36 (100%) Khác 0 (0%) 4 (100%) Phân nhóm mô học carcinôm tuyến không tiết nhầy Thành phần dạng lót vách 0 (0%) 5 (100%) 0,43* Thành phần dạng nhú 0 (0%) 4 (100%) 0,482* Thành phần dạng túi tuyến 9 (12,7%) 62 (87,3%) 0,446* Thành phần dạng sàng 3 (16,7%) 15 (83,3%) 0,382* Thành phần dạng vi nhú 3 (11,5%) 23 (88,5%) 0,88* Thành phần dạng đặc 9 (32,1%) 19 (67,9%) <0,001 Thành phần tế bào nhẫn Theo sự hiện diện: Có 10 (22,7%) 34 (77,3%) 0,002 Không 5 (5,2%) 91 (94,8%) Theo tỷ lệ : 0% 5 (5,2%) 91 (94,8%) 0,005 1 – 4% 3 (17,7%) 14 (82,3%) ≥ 5% 7 (25,9%) 20 (74,1%) Chất nhầy trong u: Có 6 (37,5%) 10 (62,5%) <0,001 Không 9 (7,3%) 115 (92,7%) (Ghi chú: *: kết quả phép kiểm thống kê giữa nhóm có và không có thành phần phân nhóm mô học cụ thể đó) BÀN LUẬN năng cao các bác sĩ lâm sàng cho chỉ định xét nghiệm tìm biến đổi ALK khi bệnh nhân có một UTPKTBN là loại thường gặp nhất trong ung hoặc nhiều các đặc điểm như: độ tuổi trẻ hơn thư phổi và có tỷ lệ cao xuất hiện các đột biến nhóm UTPKTBN nói chung, nữ giới, giai đoạn mắc phải của các tế bào sinh dưỡng. Cùng với bệnh tiến triển, mô học là carcinôm tuyến. Điều đó, phần lớn các bệnh nhân được chẩn đoán ban này là phù hợp với các khuyến cáo của các tổ đầu khi bệnh đã vào giai đoạn tiến triển. Chính chức IASLC/CAP/AMP và NCCN(3). Chính vì vì vậy, các phương pháp điều trị tiên tiến dần trở thế, khi chúng tôi tiến hành nghiên cứu cắt thành lựa chọn bước đầu, đặc biệt là phương ngang mô tả trên những bệnh nhân UTPKTBN pháp điều trị nhắm trúng đích. Đi cùng với thực có chỉ định xét nghiệm tìm biến đổi ALK trên hệ tế điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu cũng như thống dữ liệu của Bệnh viện Ung Bướu, thì dân muốn tìm hiểu về sự biểu hiện tái sắp xếp gen số nghiên cứu của chúng tôi được xem như trên người Việt Nam, chúng tôi đã tiến hành nhóm dân số “có lựa chọn”. Trên thế giới cũng nghiên cứu nhằm mục đích xác định đặc điểm có không ít các nghiên cứu về tái sắp xếp ALK biểu hiện dương tính với ALK trên bệnh nhân trên nhóm dân số có lựa chọn, và kết quả thu UTPKTBN bằng phương pháp nhuộm HMMD được tỷ lệ 10,7 – 35,5%(2,7,12,13,14). Shaw và cộng sự với kháng thể ALK (D5F3) và phân loại các đặc (2009) khi lựa chọn những bệnh nhân UTPKTBN điểm mô bệnh học theo TCYTTG năm 2015. có từ 2 hoặc nhiều hơn các tiêu chí: nữ giới, châu Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ biểu Á, không hoặc ít hút thuốc, mô học là carcinôm hiện dương tính với ALK là 10,7%. Tỷ lệ này cao tuyến đã kết luận tỷ lệ biểu hiện gen tái sắp xếp hơn các tỷ lệ được báo cáo trên thế giới, khi chỉ ở ALK là 13%(7). Park và cộng sự (2012) khảo sát mức 3 – 7%(5,6,8). Sự khác biệt này là do thực hành trên những bệnh nhân người Hàn Quốc với điều lâm sàng tại Bệnh viện của chúng tôi, khi chỉ kiện: giai đoạn bệnh III hoặc IV, mô học là ung định nhuộm HMMD thuộc về các nhà lâm sàng thư không tế bào nhỏ loại không phải tế bào gai, điều trị cho bệnh nhân để tìm những biến đổi kết quả khảo sát EGFR âm tính đã cho kết luận tỷ phân tử trong nhóm UTPKTBN. Cụ thể, có khả lệ tái sắp xếp ALK là 10,7%(12)Rodig và cộng sự 160 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
6. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Nghiên cứu Y học (2009) khi khảo sát trên nhóm bệnh nhân thuộc các tác giả kết luận rằng nam giới có tỷ lệ tái sắp lứa tuổi trẻ hơn dân số ung thư phổi nói chung xếp ALK cao hơn nữ giới(7,13). Sự khác biệt này có kèm không hoặc ít hút thuốc đã báo cáo kết quả thể là do các điều kiện chủng tộc, địa lý khác tỷ lệ tái sắp xếp gen ALK là 14%(6). Chen và cộng nhau giữa các khu vực trên thế giới. Các yếu tố sự (2019) đưa ra tiêu chuẩn khác: lựa chọn bệnh nhân UTPKTBN có tiền căn gia đình mắc ung lâm sàng còn lại không có sự khác biệt có ý nghĩa thư phổi và gia đình có sử dụng chất đốt nông thống kê trong các nhóm. nghiệp cho thấy tỷ lệ tái sắp xếp ALK là 12,4%(15). Về đặc điểm mô bệnh học, toàn bộ các Điều này cho thấy khi áp dụng một hoặc nhiều trường hợp có biểu hiện dương tính với ALK đặc điểm lâm sàng – bệnh học làm điều kiện lựa có mô học là carcinôm tuyến. Điều này phù chọn bệnh nhân UTPKTBN để xét nghiệm tìm hợp với đa phần các nghiên cứu trên thế tái sắp xếp gen ALK sẽ cho kết quả cao hơn dân (2,14,15,16) số “không lựa chọn”. giới . Tuy nhiên, có không ít các tác giả công bố các trường hợp mô học không phải Về đặc điểm lâm sàng, nhóm có biểu hiện carcinôm tuyến nhưng cũng có biểu hiện dương tính với ALK có độ tuổi trung bình trẻ dương tính với ALK như: carcinôm tế bào hơn và nữ giới chiếm tỷ lệ cao hơn, sự khác biệt gai(17), carcinôm dạng gai – tuyến(17), carcinôm có ý nghĩa thống kê. Độ tuổi trung bình trẻ hơn ở – sarcôm(18), carcinôm đa dạng(19), UTPKTBN nhóm UTPKTBN có biểu hiện dương tính với không đặc hiệu(12). Điều này cho thấy loại mô ALK được báo cáo ở đa số các nghiên cứu tại học không phải là yếu tố đặc hiệu và chỉ mang Việt Nam và trên thế giới(5,8), điều này gợi ý rằng tính chất gợi ý cho việc xét nghiệm, nhất là tái sắp xếp gen ALK kích hoạt cơ chế sinh ung trên những mẫu sinh thiết nhỏ, khi chẩn đoán thư phổi nhanh hơn các trường hợp ung thư carcinôm tuyến chưa thể loại trừ hoàn toàn. phổi thông thường. Vấn đề này ngày càng được Xét về các thành phần mô học của u, chúng tôi làm sáng tỏ qua các nghiên cứu phân tích con ghi nhận các thành phần có tỷ lệ biểu hiện đường tín hiệu sinh ung của gen tái sắp xếp ALK dương tính với ALK cao như carcinôm tuyến trong ung thư phổi. Protein tái sắp xếp ALK sẽ dạng đặc (p < 0,001), có thành phần tế bào truyền những tín hiệu thông qua tương tác trực nhẫn (p = 0,002) và có thành phần chất nhầy tiếp với các miền mã hoá tín hiệu nội bào thông trong mô u (p < 0,001). Điều này phù hợp với qua các phân tử như các protein kinase và một số nghiên cứu khác trên thế giới(16,19). protein tiếp hợp với các tương tác đặc hiệu với Ngoài ra, khi so sánh giữa các phân nhóm mô gen tái sắp xếp, từ đó kích hoạt các dòng thác tín học có thành phần tế bào nhẫn, chúng tôi ghi hiệu tiếp theo như JAK-STAT, MAPK/ERK, nhận rằng carcinôm tuyến dạng đặc và PLCγ và PI3K-AKT, những con đường đã được carcinôm tuyến dạng túi tuyến khi có sự xuất chứng minh có vai trò quan trọng trong việc hiện đồng thời của tế bào nhẫn thì cho tỷ lệ điều hoà chu kỳ tế bào, làm tế bào thoát khỏi chu biểu hiện dương tính với ALK cao hơn những trình chết theo lập trình và tăng sinh quá mức thành phần mô học còn lại (p < 0,001). Đặc kiểm soát(5). Về giới tính, việc nữ giới chiếm tỷ lệ điểm carcinôm tuyến dạng vi nhú, carcinôm cao hơn nam giới cũng được báo cáo trong nhiều tuyến dạng túi tuyến xuất hiện cấu trúc dạng nghiên cứu(2,15) tuy nhiên bên cạnh đó cũng có Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 161
7. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 sàng có tỷ lệ biểu hiện dương tính với ALK Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. cao từng được một số tác giả báo cáo(2,16,19), tuy Arch Pathol Lab Med, 142(3):321-346. 4. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. (2007). Identification of nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi không the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small-cell ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Sự lung cancer. Nature, 2007;448:561-566. 5. Golding B, Luu A, Jones R, et al. (2018). The function and khác biệt này có thể do mẫu bệnh phẩm therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) nghiên cứu của chúng tôi đa phần là mẫu sinh in non-small cell lung cancer (NSCLC). Mol Cancer, 19;17(1):52. thiết, nên việc đánh giá thành phần mô học 6. Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. (2009). Unique xuất hiện của u có thể không được đầy đủ. clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi có ghi Res, 15(16):5216–5223. 7. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. (2009). Clinical nhận rằng, thành phần tế bào nhẫn chiếm tỷ lệ features and outcome of patients with non-small-cell lung từ 5% mô u trở lên có khả năng có biểu hiện cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol, 10;27(26):4247- 53. dương tính với ALK cao hơn nhóm <5% (p = 8. Nguyễn Sơn Lam và Trần Đình Thanh (2018). Chẩn đoán 0,005), gợi ý rằng có thể dùng mốc 5% để xác tái sắp xếp gen ALK bằng HMMD trong ung thư phổi loại Carcinom tuyến tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch – TP. Hồ định tỷ lệ tế bào nhẫn xuất hiện trong mô u. Chí Minh. Tạp Chí Y Học Lâm Sàng, (50):68-73. 9. Huynh Dang Anh Thư, et al. (2020). Actionable Mutation KẾT LUẬN Profiles of Non-Small Cell Lung Cancer patients from Vietnamese population. Sci Rep 10:2707. Tỷ lệ biểu hiện dương tính với ALK trên 10. Du X, Shao Y, Qin HF, et al. (2018). ALK-rearrangement in dân số UTPKTBN có lựa chọn là 10,7%. Bệnh non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer, 9(4):423- 430. nhân có biểu hiện dương tính với ALK có độ 11. Food and Drug Administration, Ventana ALK(D5F3) CDx Assay. tuổi trẻ hơn nhóm dân số không có tái sắp xếp, thường gặp hơn ở nữ giới, mô học là carcinôm 12. Park HS, Lee JK, Kim DW, et al. (2012). Immunohistochemical screening for anaplastic lymphoma tuyến, đặc biệt là carcinôm tuyến dạng đặc; có kinase (ALK) rearrangement in advanced non-small cell thành phần tế bào nhẫn (nhất là thành phần tế lung cancer patients. Lung Cancer, 77(2):288-92. 13. Wallander ML, Geiersbach KB, Tripp SR, et al. (2012). bào nhẫn chiếm từ 5% mô u trở lên); và có chất Comparison of reverse transcription-polymerase chain nhầy trong mô u. Tuy nhiên chưa có một yếu reaction, immunohistochemistry, and fluorescence in situ hybridization methodologies for detection of echinoderm tố lâm sàng – bệnh học nào đặc hiệu cho bệnh microtubule-associated proteinlike 4-anaplastic lymphoma kinase fusion-positive non-small cell lung carcinoma: nhân UTPKTBN có biểu hiện dương tính với implications for optimal clinical testing. Arch Pathol Lab Med, ALK, các yếu tố kể trên nên được xem là yếu 136(7):796-803. 14. Zhang NN, Liu YT, Ma L, et al. (2014). The molecular tố gợi ý cho các nhà thực hành lâm sàng làm detection and clinical significance of ALK rearrangement in xét nghiệm. selected advanced non-small cell lung cancer: ALK expression provides insights into ALK targeted TÀI LIỆU THAM KHẢO therapy. PloS one, 9(1): e84501. 15. Chen Y, Li G, Lei Y, et al. (2019). Lung cancer family history 1. WHO (2018), World - Global Cancer Observatory. and exposure to occupational/domestic coal combustion contribute to variations in clinicopathologic features and fact-sheets.pdf gene fusion patterns in non-small cell lung cancer. Thorac 2. Chang WC, Kim HK and Shin BK (2020). Clinicopathological features and diagnostic methods of Cancer, 10(4):695-707. 16. ALK fusion-positive non-small cell lung cancer in Korea. Choi IH, Kim DW, Ha SY, et al. (2015). Analysis of Histologic Features Suspecting Anaplastic Lymphoma Oncol Rep, 43:218-228. 3. Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. (2018). Updated Kinase (ALK)-Expressing Pulmonary Adenocarcinoma. J Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Pathol Transl Med, 49(4):310-317. 17. Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kim TJ, Park CK, Yeo CD, et al. (2014). Simultaneous Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American diagnostic platform of genotyping EGFR, KRAS, and ALK 162 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
8. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Nghiên cứu Y học in 510 Korean patients with non-small-cell lung cancer 19. Yoshida A, Tsuta K, Nakamura H, et al. (2011). highlights significantly higher ALK rearrangement rate in Comprehensive histologic analysis of ALK-rearranged lung advanced stage. J Surg Oncol, 110(3):245-51. carcinomas. Am J Surg Pathol, 35(8):1226-34. 18. Alì G, Proietti A, Pelliccioni S, et al. (2014). ALK rearrangement in a large series of consecutive non-small cell lung cancers: comparison between a new Ngày nhận bài báo: 10/11/2021 immunohistochemical approach and fluorescence in situ Ngày phản biện nhận xét bài báo: 25/11/2021 hybridization for the screening of patients eligible for crizotinib treatment. Arch Pathol Lab Med, 138(11):1449-58. Ngày bài báo được đăng: 08/12/2021 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 163