Lồi mắt do bệnh Graves, tiếp cận điều trị đích phân tử, giới thiệu hai thuốc mới Teprotumumab và Rituximab

Nội dung text: Lồi mắt do bệnh Graves, tiếp cận điều trị đích phân tử, giới thiệu hai thuốc mới Teprotumumab và Rituximab

1. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 LỒI MẮT DO BỆNH GRAVES, TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ ĐÍCH PHÂN TỬ, GIỚI THIỆU HAI THUỐC MỚI TEPROTUMUMAB VÀ RITUXIMAB Thái Hồng Quang* Hội Nội tiết – Đái tháo đường Việt Nam DOI: 10.47122/vjde.2021.49.1 TÓM TẮT rituximab trong các tài liệu y tế và các nghiên Quá trình tự miễn dịch của cơ thể có liên cứu lớn hơn được bảo đảm để xác định hiệu quan đến sự phát triển của bệnh Graves (GD), quả lâu dài của rituximab. Rituximab có thể được biểu hiện bằng tuyến giáp hoạt động quá đại diện cho một lựa chọn điều trị mới tiềm mức. Ở một số bệnh nhân, phản ứng tự viêm năng cho bệnh mắt tuyến giáp, đặc biệt là góp phần vào sự phát triển của các triệu chứng trong trường hợp bệnh khó điều trị với các như bệnh nhãn khoa tuyến giáp, và các dấu phương cách điều trị hiện tại. hiệu và triệu chứng tiếp theo bắt nguồn từ sự Sự ra đời của liệu pháp y tế hiệu quả có thể phì đại mô mỡ ở mắt và phù nề các cơ ngoại dẫn đến sự thay đổi mô hình trong việc quản lý nhãn. Quá trình tự miễn dịch, sản xuất các lâm sàng của lồi mắt do bệnh Graves. kháng thể chống lại tự kháng nguyên như thụ Trong bài báo này, dựa trên các tài liệu y thể TSH (TSH-R) và thụ thể IGF-1 (IGF-1R), khoa hiện có, cơ chế miễn dịch của bệnh sinh thâm nhiễm viêm và tích tụ của lồi mắt do bệnh Graves đã được tóm tắt. glycosaminoglycans (GAG) dẫn đến những Đặc biệt chú ý đến vai trò của các nguyên bào thay đổi thâm nhiễm phù nề ở các mô quanh tế sợi nhãn cầu và các tự kháng nguyên, và các bào. Kết quả là, phù nề nhãn cầu. Nguyên bào phương thức điều trị hiện tại và mới nổi. sợi nhãn cầu dường như đóng một vai trò quan Từ khóa: lồi mắt do bệnh Graves trọng trong viêm nhãn cầu, mở rộng mô, tái tạo và xơ hóa vì hoạt động tăng sinh của chúng ABSTRACT cũng như khả năng biệt hóa thành tế bào mỡ Graves’ orbitopathy and targeted molecular và nguyên bào sợi và sản xuất GAG. approach for treatment focus on Bệnh mắt tuyến giáp được điều trị theo Teprotumumab and Rituximap phương pháp truyền thống bằng Thai Hong Quang* glucocorticosteroid liều cao và phẫu thuật Vietnam Association of Diabetes and giảm áp nhãn cầu, xạ trị nhãn cầu. Tuy nhiên, Endocrinology đáp ứng là không đầy đủ và cần có các lựa The body’s autoimmune process is involved chọn điều trị thay thế. in the development of Graves’ disease (GD), Những tiến bộ gần đây về cơ sở phân tử của which is manifested by an overactive thyroid lồi mắt do bệnh Graves đã tạo điều kiện thuận gland. In some patients, autoreactive lợi cho việc phát triển các liệu pháp phân tử inflammatory reactions contribute to the mục tiêu như teprotumumab, một kháng thể ức development of symptoms such as thyroid chế IGF-1R, liên kết ái lực cao và đặc hiệu với ophthalmopathy, and the subsequent signs and IGF-1R, kháng thể đơn dòng. Trong các thử symptoms are derived from the expansion of nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược orbital adipose tissue and edema of extraocular ở giai đoạn 2 và giai đoạn 3 gần đây, muscles within the orbit. The autoimmune teprotumumab nhanh chóng đạt được sự cải process, production of antibodies against self- thiện lâm sàng bệnh mắt tuyến giáp, bao gồm antigens such as TSH receptor (TSH-R) and cải thiện chứng lệch nhãn cầu và nhìn đôi. IGF-1 receptor (IGF-1R), inflammatory Rituximab, một kháng thể đơn dòng chống infiltration, and accumulation of CD20, cho thấy hứa hẹn là một lựa chọn điều glycosaminoglycans (GAG) lead to trị mới cho bệnh mắt tuyến giáp. Có 43 trường edematous-infiltrative changes in periocular hợp bệnh mắt tuyến giáp được điều trị bằng tissues. As a consequence, edema 1
2. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 exophthalmos develops. Orbital fibroblasts Ngày duyệt bài: 27/7/2021 seem to play a crucial role in orbital Email: thaihongquang@gmail.com inflammation, tissue expansion, remodeling, Điện thoại: 0913288240 and fibrosis because of their proliferative activity as well as their capacity to differentiate into adipocytes and Những chữ viết tắt. myofibroblasts and production of GAG. AITD autoimmune thyroid disease Thyroid eye disease is traditionally treated CAS Clinical activity score with high-dose glucocorticosteroids and GAG glycosaminoglycan surgical orbital decompression, Orbital GD Graves’ disease Radiotherapy. However, responses are GO Graves’ orbitopathy, also inadequate and alternative treatment options known as thyroid-associated ophthalmopathy are needed. HLA-DR3 Human leukocyte antigen DR3 Recent advances in the understanding of ICAM-1 Intercellular adhension the molecular basis of GO have facilitated the molecule – development of targeted molecular therapies IFN-γ Interferon-gamma such as teprotumumab, an IGF-1R inhibitory IGF-1R Insulin-like growth factor-1 antibody, binds with high affinity and receptor specificity to IGF-1R, monoclonal antibody. In IL Interleukin recent phase 2 and phase 3 randomized OR Orbital radiotherapy placebo-controlled trials, teprotumumab PDGF Platelet Derived Growth factor rapidly achieved improvement in clinical PGE2 Prostaglandin E2 endpoints defining TED, including improved PI3K Phosphoinosittide 3-kinase proptosis and diplopia.. PPARγ Peroxisome Proliferator Rituximab, an anti-CD20 monoclonal Activated Receptor gamma antibody, shows promise as a novel therapeutic PGHS-2 Prostaglandin endoperoxide H option for thyroid eye disease. There are 43 synthase-2 cases of thyroid eye disease treated with PTPN22 Protein tyrosine phosphatase, rituximab in the medical literature, and larger non-receptor type 22 studies are warranted to determine the long- RANTES Regulated on activation, normal term effectiveness of rituximab. Rituximab T cell expressed and secreted may represent an attractive new treatment TGF-β Transforming growth factor option for thyroid eye disease, especially in the beta case of disease that is refractory to current Tregs regulatory T lymphocytes treatment strategies. TNF Tumor necrosis factor The advent of effective medical therapy TSH Thyroid-Stimulating Hormone) can lead to a paradigm shift in the clinical TSH-R Ab Thyrotropin receptor antibodies management of GO. TSH-R Thyrotropin receptor In this paper, based on the available TSI Stimulating TSHR Ab medical literature, the immunological mechanism of GO pathogenesis has been 1. MỞ ĐẦU summarized. Particular attention was paid to Bệnh Graves (GD) là bệnh tuyến giáp tự the role of orbital fibroblasts and putative miễn (Autoimmune thyroid disease (AITD)) autoantigens, and current and emerging đặc trưng bởi 3 triệu chứng trên lâm sàng: treatment modalities. cường chức năng tuyến giáp Key words: Graves’ orbitopathy (GO) (hyperthyroidism), bướu giáp lan tỏa (diffuse Chịu trách nhiệm chính: Thái Hồng Quang goitre) và bệnh mắt do tuyến giáp (TED Ngày nhận bài: 5/5/2021 (thyroid eye disease), hoặc một số tên gọi khác 2
3. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 như: bệnh mắt liên quan đến tuyến giáp hoặc không xác định được TSH. Bệnh Graves (thyroid-associated ophthalmopathy), bệnh lồi được xem là bệnh trung gian tự miễn dịch kinh mắt do bệnh Graves (Graves’ orbitopathy (GO, điển, tuy nhiên, một số yếu tố khác cũng có thể trong bài này chúng tôi dùng danh pháp “lồi đóng vai trò trong biểu lộ hình thái bệnh. Ví mắt do bệnh Graves” (GO). Những rối loạn dụ: tế bào T hỗ trợ (T-cell help) có vai trò quan này là những tình trạng trung gian miễn dịch trọng đối với biệt hóa các tế bào B sản xuất tự kinh điển - miễn dịch dịch thể. Điều trị GO kháng thể vào trong tương bào (plasma cells). bằng các phương pháp truyền thống, như liều Vai trò của tế bào T điều hòa (T regulatory cao glucocorticoids, phẫu thuật giải phóng cells) và interleukin-23/interleukin-17 trong cơ chèn ép nhãn cầu, phóng xạ có nhiều hạn chế, chế bệnh sinh của bệnh Grave hiện nay đang như đáp ứng của glucocorticoids không đầy được quan tâm nghiên cứu nhiều hơn. đủ, nhiều tác dụng không mong muốn do xạ Yếu tố kích thích đầu tiên (tự kháng trị, phẫu thuật mục đích chính chỉ là giải phóng nguyên) đối với bệnh tuyến giáp tự miễn cho chèn ép, giảm áp lực. Do vậy, các phương tới nay vẫn chưa rõ, có thể thay đổi tùy theo pháp điều trị bổ sung là rất cần thiết. từng cá thể. Dựa theo những nghiên cứu về Teprotumumab là kháng thể ức chế IGF-1R, tiền sử gia đình và ở trẻ sinh đôi cho thấy các gắn kết ái lực cao, và đặc hiệu với IGF-1R gây yếu tố di truyền (genetic) và môi trường có vai thoái dáng, phức hợp kháng thể-receptor trò quan trọng, 80% bệnh tuyến giáp tự miễn (Antibody-receptor complex) nội tại. (AITD) liên quan đến nhạy cảm di truyền, Rituximab, là một kháng thể đơn dòng kháng 20% còn lại liên quan với yếu tố môi trường. lại CD-20, làm giảm B-lymphocytes, đây là Gene nhạy cảm chính đầu tiên liên quan đến những tác nhân điều trị GO có hiệu quả và đầy bệnh Graves là HLA-DR3, đặc biệt, khi thay triển vọng. 90 đến 98% bệnh nhân Graves có thế amino acid trong túi gắn peptide (pocket) những dấu hiệu liên quan đến lồi mắt : co mí của phân tử này làm thay đổi cấu trúc, nguy cơ mắt, thường gặp nhất ở BN bị bệnh lồi mắt do gây bệnh Graves. Các gene điều hòa miễn dịch bệnh Graves, nặng hơn như triệu chứng mắt cũng rất quan trọng, nghiên cứu quét liên kết nhìn chằm chằm (Kocher sign). BN khi bị co toàn bộ gene cho thấy có mối liên kết chặt giữa mí thường có mắt sáng cả hai bên, rất ít gặp ở CD40 với bệnh Graves, tăng dịch mã những bệnh khác. (translation) của CD40 ở BN Graves đưa đến Những triệu chứng về mí mắt khác như hở bộc lộ nhiều hơn CD40 trong tế bào B, chúng mắt (lagophthalmos), mí mắt mở đóng chậm trở nên hoạt hóa và sản xuất các kháng thể. (lid-lag). 50% BN bị bệnh Graves bị sưng tấy Một vài nghiên cứu quan sát bản thân gene kết mạc, 20% có triệu chứng đau nhãn cầu, lồi TSH-receptor cho thấy, một số polymorphism mắt, phù mí mắt hoặc nhìn đôi, quan trọng nucleotide đơn có liên quan với bệnh Graves, nhất, 3-5% có những trệu chứng nguy hiểm do nhưng kết quả không thống nhất và vẫn chưa lồi mắt nặng, ác tính như hai mí mắt khép được kết luận không kín, giác mạc bị phơi nhiễm, hậu quả Ngoài mẫn cảm di truyền, những tác động loét giác mạc. Chèn ép thần kinh mắt. của môi trường cũng có ảnh hưởng đến sự phát triển AITD, mặc dầu cơ chế chưa rõ, nhưng 2. CƠ SỞ MIỄN DỊCH HỌC TRONG CƠ người ta cho rằng iodine tham gia vào phát CHẾ BỆNH SINH BỆNH GRAVES [19] triển AITD, nghiên cứu dịch tễ học cũng đã BN bị bệnh Graves tiết ra hỗn dịch kháng chứng minh, AITD thường gặp nhiều hơn ở thể đa clon kháng lại TSH-R (thyroid- những vùng đầy đủ iodine. stimulating hormone receptor), những kháng Hút thuốc cũng làm tăng nguy cơ phát triển thể này có nhiều tác dụng khác nhau, như hoạt bệnh Graves, có thể do thay đổi cấu trúc TSH- hóa, ức chế hoặc trung hòa receptor, đưa đến receptor đã tạo nên miễn dịch mạnh hơn. những thay đổi hóa sinh đặc hiệu của bệnh Nhiễm khuẩn cả vi trùng và siêu vi trùng Graves như tăng hormone tuyến giáp, giảm cũng có thể có vai trò phát triển bệnh Graves 3
4. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 qua những cơ chế khác nhau, bắt chước cơ chế Graves. Bộc lộ quá mức IGF-1R có lẽ là trung phân tử, giải phóng những kháng nguyên đã tâm trong cơ chế bệnh sinh lồi mắt do bệnh được tách ra qua hủy hoại tế bào hoặc thông Graves, hoạt động của IGF-1R như là một tự qua hoạt hóa thành phần ngoài tế bào T. kháng nguyên và là yếu tố chính trong cơ chế Các loại thuốc thông thường nhất cũng có sinh bệnh GO. Đáp ứng tự miễn dịch nhãn cầu thể gây bệnh Graves như interferon alpha, xẩy ra trong lồi mắt do bệnh Graves là do phản interleukin-2, lithium, amidarone và điều trị ứng chéo kháng các kháng nguyên trình diện ở kháng retroviral. cả tuyến giáp và tổ chức nhãn cầu, mặc dầu cơ Cuối cùng, rất nhiều chất ô nhiễm trong chế chính xác còn chưa rõ. môi trường cũng đã được chứng minh có độc Hình như, sản xuất các globulin miễn với tế bào tuyến giáp và có khả năng gây bệnh dịch kích thích tuyến giáp (TSIs) bắt chước tuyến giáp tự miễn như: polyaromatic tác dụng của TSH đưa đến sản xuất quá hydrocarbons, perfluorinated chemicals, nhiều hormone tuyến giáp và khuếch đại tác phthalates và bisphenol A thường được sử động các tổ chức đích bộc lộ TSH-R (như ở dụng trong nhà máy sản xuất chất dẻo. tổ chức mỡ, fibroblasts và cơ ngoài nhãn Mặc dầu, đã xác định được cả yếu tố di cầu), nồng độ TSI có xu hướng tăng ở BN truyền và môi trường rất quan trọng trong sự lồi mắt nặng và ở giai đoạn hoạt động. Tuy phát triển AITD, nhưng tương tác như thế nào nhiên, tương quan có ý nghĩa giữa nồng độ thì chưa rõ. Gần đây , người ta nhấn mạnh vai TSI và diễn biến bệnh không ổn định và còn trò của epigenetics như là cơ chế tiềm năng, vì chưa rõ, vì vậy, định lượng nồng độ TSI các yếu tố di truyền và môi trường tương tác không được xem là một chỉ dấu sinh học làm tăng tính nhạy cảm đối với bệnh. (biomarker) có khả năng dự báo, hướng dẫn Epigenetics đã được chứng minh rất quan trong điều trị lồi mắt. trọng trong một số bệnh tự miễn dịch khác như Những nghiên cứu gần đây để xác định bệnh luput ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng nguyên nhân cơ bản của lồi mắt do bệnh thấp. Các nhà nghiên cứu đang đi sâu nghiên Graves tập trung vào IGF-1R, vì các tự kháng cứu về lĩnh vực này, hy vọng hiểu sâu về vai thể kháng IGF-1R (IGF-1R autoantibodies) đã trò tiềm năng của epigenetics trong AITD. xác định được ở BN Graves. IGF-1R bộc lộ quá mức trong bệnh lồi mắt, tạo nên phức hợp 3. RỐI LOẠN MIỄN DỊCH TRONG CƠ sinh lý, tương tác hoạt động chức năng với CHẾ BỆNH SINH NHỮNG TRIỆU TSH-R trong fibroblasts nhãn cầu, khi ức chế CHỨNG NHÃN CẦU DO BỆNH GRAVES IGF-1R sẽ làm giảm tín hiệu phụ thuộc TSH. 3.1. Sinh học phân tử lồi mắt do bệnh TSH-R và IGF-1R tham gia vào phản ứng và Graves tái cấu trúc tổ chức nhãn cầu thông qua sản Chúng ta vẫn chưa hiểu được một cách đầy xuất các cytokines tiền viêm và tổng hợp đủ cơ chế bệnh sinh bệnh lồi mắt do bệnh hyaluronan. IGF-1R bộc lộ quá mức trong T- Graves, nhưng có nhiều bằng chứng đã xác cells, B-cells, Fibroblasts, myofibroblasts và định rằng, cơ chế bệnh sinh của bệnh liên quan fibrocytes ở BN Graves, cả IGF-1 và IgG ở đến mất tự dung nạp (self-tolerance) với TSH- BN Graves làm tăng nồng độ hyaluronan, cũng R và IGF-1R. IGF-1R là tyrosine kinase như tăng fibrblasts nhãn cầu ở BN Graves, receptor xuyên màng điều hòa trên diện rộng nhưng không tăng ở đối chứng. Những nhận các gene đích quan trọng trong chuyển hóa, xét trên đây chỉ ra vai trò quan trọng của IGF- phát triển và miễn dịch. Các tự kháng thể 1R trong cơ chế sinh bệnh lồi mắt do bệnh kháng IGF-1R đã xác định được ở BN bị bệnh Graves. (Ảnh 1) 4
5. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 Ảnh 1. Cơ chế bệnh sinh bệnh mắt do tuyến giáp. – B, T lymphocytes, CD34+fibrocytes thâm nhiễm trong nhãn cầu – CD34+fibroblasts nguồn gốc từ tủy xương biệt hóa thành myofibroblasts hoặc adipocytes.- Cả CD34+ và CD34+fibroblasts trình diện trong nhãn cầu, phụ thuộc vào môi trường, có thể sản xuất các cytokines như IL-1β, IL-6, IL-8, IL-16, TNF-α, RANTES và phối tử CD40 (CD40ligand), chúng hoạt hóa fibroblasts nhãn cầut. - CD34+fibroblasts bộc lộ mức độ thấp TSH-R, Thyroglobulin và các kháng nguyên tuyến giáp khác. – TSI hoạt hóa phức hợp TSH-R/IGF-1R đưa đến bộc lộ cao các phân tử viêm và tổng hợp glycosaminglican (GAG).- Các Igs kháng trực tiếp IGF-1R, tạo tín hiệu fibroblasts nhãn cầu làm tăng sản xuất cytokines và hyaluronan làm phát triển tổ chức sau nhãn cầu, gây lồi mắt, chèn ép thần kinh mắt [6]. Có thể tóm tắt quá trình diễn tiến bệnh lồi mắt do bệnh Graves như sau: Sơ đồ 1 Sơ đồ 1. Cơ chế bệnh sinh những thay đổi phù - thâm nhiễm. Thâm nhiễm viêm tổ chức quanh nhãn cầu và hoạt hóa fibroblasts nhãn cầu đưa đến mở rộng và tái cấu trúc các tổ chức. Tăng áp lực trong nhãn cầu đưa đến lồi mắt, có thể gây chèn ép thần kinh ổ mắt [1]. 5
6. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 3.2. Sản xuất cytokine và viêm. Quá trình viêm trong tổ chức nhãn cầu đưa đến di trú và thâm nhiễm các tế bào miễn dịch, giống như quá trình đang xẩy ra trong tuyến giáp. Tế bào T- lymphocytes đi vào tổ chức phần mềm nhãn cầu, giải phóng cytokines tham gia vào phản ứng và tái cấu trúc tổ chức tại đây. Giai đoạn đầu tiên (giai đoạn hoạt động) lồi mắt do bệnh Graves có đặc trưng bởi tăng hoạt tính của Th1 lymphocytes, thúc đẩy quá trình miễn dịch qua trung gian tế bào và sản xuất IL-1β, IL-2, TNF-α và IFN-γ. Các cytokines tiền viêm này làm tăng tăng sinh fibroblast và sản xuất glycosaminglycan (GAG) dữ nước (hydrophilic GAG). Mặt khác, quá trình viêm cũng sẽ hoạt hóa Th2 lymphocytes giải phóng các cytokines như IL-4, IL-5, IL-10 và IL-13, hoạt hóa các phản ứng miễn dịch dịch thể và sản xuất IgG là giai đoạn muộn của lồi mắt do bệnh Graves (GO) đặc trưng bởi tái cấu trúc tổ chức và xơ hóa. (Sơ đồ 2). Sơ đồ 2. T lymphocytes trong cơ chế bệnh sinh lồi mắt do bệnh Graves (GO). Giai đoạn khởi đầu của GO đặc trưng bởi tăng hoạt tính của :Các cytokines được lymphocyte tiết ra, các cytokines này hoạt hóa fibroblasts nhãn cầu và sản xuất GAG. Các lymphocytes tham gia trong giai đoạn muộn , đặc biệt trong tái cấu trúc và xơ hóa [1] Các cytokines, chemokines, các yếu tố phát triển (growth factors) có ảnh hưởng rất lớn đến tế bào tổ chức nhãn cầu. IFN-γ kích thích fibroblasts sản xuất CXCL9, CXCL10 và CXCL11, bằng cách đó, kích thích di trú lymphocytes đến tổ chức nhãn cầu , ngoài ra, IFN-γ kích thích tiết IL-1β, và đồng thời kích thích fibroblast nhãn cầu tổng hợp GAG. Ngược lại IL-1β và IFN- γ ức chế tạo mỡ (adipogenesis) từ fibroblasts. IL-1β kích thích fibroblast nhãn cầu sản xuất IL-6, IL-8, CCL-2, CCL-5 và IL-16, chúng là những chất thu hút hóa học (chemoattractants) đối với tế bào T và B- lymphocytes, monocytes và neutrophils (Sơ đồ 3) Sơ đồ 3. Tham gia của fibroblasts nhãn cầu.. Các cytokines, Growth factors, và T-cells kích thích fibroblasts nhãn cầu tiết các chemokines và cytokines. PGE2 được fibroblasts nhãn cầu tiết hoạt hóa tế bào mast và tế bào B trưởng thành, cũng như kích thích fibroblasts nhãn cầu sản xuất IL-6 [1] 6
7. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 Ngoài lymphocytes, macrophages và khỏe mạnh bình thường [8]. Tham gia của Th thyrocytes, fibroblasts nhãn cầu cũng bộc lộ 17 lymphocytes trong tình trạng viêm thâm protein đồng kích thích (costimulatory protein) nhiễm đã được ghi nhận, chứng minh vai trò CD40. Tương tác giữa phối tử CD40 - CD154 của chúng trong bệnh tự miễn. Tăng nồng độ khu trú trên T cells và phân tử CD40 trên bề Th17 lymphocytes trong máu ngoại vi ở BN bị mặt fibroblastes nhãn cầu, kích thích sản xuất GO đã được ghi nhận, nhưng không có dữ liệu các yếu tố trung gian viêm khác nhau ( như: về sự hiện diện của Th17 lymphocytes trong IL-1α, IL-6, IL-8, CCL-2 và PGE2.). Các viêm thâm nhiễm ở tổ chức mỡ nhãn cầu. fibroblast nhãn cầu cũng hoạt hóa và tăng sinh 3.3. Tổng hợp hyaluronan. những tế bào này. Prostaglandin E2 (PGE2) Quá trình tổng hợp hyaluronan xẩy ra trong tham gia vào sự trưởng thành của tế bào B- tổ chức liên kết sau nhãn cầu, có vai trò quan lymphocytes, kích thích fibroblast nhãn cầu trọng, ảnh hưởng đến hình ảnh lâm sàng của sản xuất IL-6, và hoạt hóa tế bào mast. Việc lồi mắt do fibroblast nhãn cầu tổng hợp một số fibroblast nhãn cầu sản xuất PGE2 cũng được lượng lớn AGA [9]. Tích lũy hyaluronan acid kích thích bởi leukoregulin, IL-1β (được tiết và collagen gây phù tổ chức. Nuôi cấy in vitro bởi macrophages và fibroblasts) và IFN-γ ( fibroblast nhãn cầu điều trị bằng IFN-γ cho được tiết bởi tế bào T lymphocytes hoạt hóa). thấy sản xuất GAG nhiều hơn khi nuôi cấy Quá trình tuyển mộ các lymphocytes tự phản fibroblast biểu bì da [9]. Kết quả tương tự ứng (autoreactive T lymphocytes) do sản xuất cũng đã thu được khi sử dụng leukoregulin các phân tử kết dính tại chỗ hoặc lưu hành như là chất kích thích [10]. Tác dụng của các trong máu. Tăng tương tác của IL-1α, IL-1β, yếu tố trung gian gây viêm như IL-1, TNF-α, TNF-α, IFN- γ, cũng như CD4-CD154 làm IFN-γ, TGF-β, IGF-1, PDGF, và tăng bộc lộ phân tử kết dính (ICAM-1) trong tế prostaglandins, kích thích fibroblasts nhãn cầu bào fibroblasts nhãn cầu. Các phân tử kết dính sản xuất hyaluronan cũng đã được ghi nhận. hoạt hóa T cells và làm tăng tuyển mộ các tế Han et al đã ghi nhận IL-4 và IFN-γ làm tăng bào này, làm tăng đáp ứng tế bào và phát triển tác dụng của IL-1β kích thích fibroblasts nhãn giai đoạn hoạt động của lồi mắt. Tăng nồng độ cầu sản xuất GAG, chúng làm tăng cảm ứng L-selectin và ICAM-1 đã được ghi nhận ở của hyaluronan synthase-2 (HAS2) bộc lộ trên những BN trong giai đoạn hoạt động của bệnh màng tế bào chịu trách nhiệm điều hòa tổng mắt do bệnh Graves. hợp hyaluronan [11]. Trong lồi mắt do bệnh Y văn đã ghi nhận, nguyên nhân phát triển Graves (GO), isoform chủ yếu của HAS tham lồi mắt do bệnh Graves (GO) là do thiếu hụt tế gia tổng hợp hyaluronan là HAS2. Cân bằng bào lymphocytes điều hòa (Tregs). Tregs kiểm giữa tổng hợp và thoái dáng HAS2 phản ánh soát phản ứng viêm trực tiếp chống lại tổ chức sự tích lũy hyaluronan. Zhang et al ghi nhận của bản thân mình (autoantigen). Tregs chịu sản xuất hyaluronidase bởi fibroblasts nhãn trách nhiệm ức chế đáp ứng miễn dịch bằng cầu [12]. giải phóng IL-10 và TGF-β. Trong tình trạng 3.4. Tạo mỡ và tạo sợi cơ (adipogegesis sinh lý, Tregs phá hủy các T-lymphocytes tự and myofibrillogenesis) phản ứng, trực tiếp kháng lại kháng nguyên tế Fibroblasts nhãn cầu (orbital fibroblasts) là bào nang tuyến giáp (thyroid follicular cell tiền tế bào mỡ (preadipocytes) vì chúng có khả antigens). Glick et al đã chứng minh rối loạn năng biệt hóa thành những tế bào mỡ trưởng chức năng ức chế của Tregs ở những BN bị thành (mature adipocytes), các fibroblasts này bệnh tuyến giáp miễn dịch (bệnh Graves hoặc khác với fibroblasts ở những vị trí khác của cơ bệnh Hashimoto), những người này đã không thể, có thể do khả năng bộc lộ cao của PPARγ điều trị glucocorticoids ít nhất 6 tháng [7]. tùy theo receptor nhân của tế bào mỡ, PPAR γ Klatka et al đã ghi nhận BN bị bệnh Graves có tác động như là yếu tố phiên mã (transcrption đặc điểm số lượng Tregs thấp hơn, tổng số Th factor) và điều hòa nội môi của lipid và 17 lymphocytes cao hơn so với những người glucose. Tạo mỡ (adipogenesis) từ fibroblasts 7
8. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 nhãn cầu tăng do hoạt hóa PPAR γ dưới tác quá trình này bị ức chế bởi TNF-α và IFN-γ, động của rosiglitazone. Các đồng vận của nhưng không phải IL-4. Những kết quả nghiên PPAR-γ kích thích không chỉ tạo mỡ mà còn cứu như vậy đồng ý với giải thích cytokines kích thích bộc lộ TSH-R ở tiền tế bào mỡ trong liên quan với Th1- tham gia mạnh hơn trong nuôi cấy, chúng ức chế viêm và kìm hãm sản giai đoạn sớm của lồi mắt hơn là giai đoạn xuất hyaluronan trong nhãn cầu. Các nghiên muộn liên quan với quá trình tái cấu trúc và xơ cứu vi mạng (microarray) đã chứng minh tăng hóa. Thy1+ fibroblasts có tiềm năng biệt hóa genes liên quan với tế bào mỡ (các gen mã hóa thành myofibroblasts như đã chứng minh do PPAR-γ, IL-6, adiponectin và leptin) trong fibroblasts được kích thích bởi TGF-β, (nghĩa nhãn cầu người bị GO. Hoạt tính của là bởi cytokine liên quan với Th2 cyclooxygenase-2 (COX2) trong các tế bào T- lymphocytes). Myofibroblasts có vai trò quan lymphocytes được hoạt hóa đưa đến sản xuất trọng trong co cơ và tích lũy collagen trong tổ prostaglandins tiền tế bào mỡ (proadipogenic chức xơ. Lehmann et al đã chứng minh rằng, prostaglandines). COX2 tăng trong nhãn cầu biệt hóa thành tế bào mỡ của Thy1- orbital BN bị GO, vì vậy prostaglandins kích thích fibroblasts có thể bị ức chế bởi môi trường quá trình tạo mỡ trong fibroblasts nhãn cầu . nuôi cấy từ Th1+ orbital fenofibrates, chúng Các dưới nhóm fibroblast Thy1+ (CD90) sản xuất ra các yếu tố kháng tạo mỡ và Thy1- có thể phân biệt được dựa vào có (antiadipogenic factors [13]. Sự tham gia của hoặc không có bộc lộ CD90 glycoprotein. tổ chức mỡ hoặc các cơ ngoài nhãn cầu ở BN Thy1-fibroblasts có khả năng biệt hóa mạnh lồi mắt do bệnh Graves là từ tỷ lệ của Thy1+ thành adipocytes. Nhiều nghiên cứu đã chứng và Thy1- quần thể fibroblats nhãn cầu và sự minh IL-1β, IL-6 và PGD2, kích thích xuất hiện TGF-β hoặc các yếu tố kích thích fibroblasts về hướng tạo mỡ (adipogenesis), khác. (Sơ đồ 4) Sơ đồ 4. Sự tham gia của fibroblasts nhãn cầu trong tái cấu trúc tổ chức nhãn cầu. Fibroblasts nhãn cầu bộc lộ (express) TSH-R, IGF-1R và CD40, thâm nhiễm các tế bào miễn dịch, các kháng thể, tiết cytokines và chemokines, yếu tố phát triển và phối tử CD40-CD154 hoạt hóa fibroblasts nhãn cầu. Các yếu tố viêm trung gian (IL-1β, và IL-6) làm tăng hoạt tính tạo mỡ Thyl- fibroblasts nhãn cầu biệt hóa thành myofibroblasts, Hoạt tính tăng sinh của fibroblasts nhãn cầu, sự biệt hóa của chúng và khả năng tổng hợp matrix ngoài tế bào tham gia mở rộng tổ chức nhãn cầu, tái cấu trúc và xơ hóa [1] 8
9. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 3.5. Các tự kháng nguyên giả định và các xẩy ra trong tổ chức mỡ nhãn cầu. Ngoài ra, biện pháp điều trị tiềm năng (Putative monoclonal TRAb kích thích tạo tiền tế bào autoantigens and potential treatment) [1] mỡ từ fibroblasts nhãn cầu (orbital 3.5.1. TSH receptors. preadipocyte fibroblasts), điều đó chỉ ra sự Cường chức năng tuyến giáp liên quan với tham gia của các tự kháng thể không chỉ trong bệnh Graves do tác động của các tự kháng thể việc sản xuất quá mức hormone giáp trong trực tiếp kháng lại TSH-R bộc lộ trên bề mặt tế bệnh Graves, mà còn tăng cả thể tích tổ chức bào biểu mô tuyến giáp (thyroid epithelium). mỡ trong nhãn cầu ở BN bị GO. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh sự hiện diện Smith và Hoa đã phát hiện rằng của receptor trong tổ chức mỡ nhãn cầu, và immunoglobulins đã được làm sạch (purified cũng đã ghi nhận thuyết các tự kháng nguyên immunoglobulins) từ những BN bị bệnh được tách ra có thể giải thích cơ chế bệnh sinh Graves (GD-IgG bao gồm TRAb, và IgGs) lồi mắt do bệnh Graves (tự kháng nguyên tham gia vào sản xuất hyaluronan (14), họ đã thông thường của tuyến giáp và các tổ chức chứng minh, GD-IgG làm tăng tổng hợp của nhãn cầu). Tổ chức mỡ nhãn cầu ở BN bị hyaluronan trong fibroblasts nhãn cầu BN bị GO (kể cả BN bình giáp) có đặc điểm bộc lộ GO (thông qua IGF-1R), trong khi, những hiện TSH-R ở tổ chức nhãn cầu nhiều hơn những tượng như vậy đã không xẩy ra đối với TSH người không bị bệnh Graves. Tăng nồng độ tái tổ hợp của người (hrTSH). Chỉ có TSH-R cũng đã được thấy ở tổ chức liên kết fibroblasts nhãn cầu có thể biệt hóa thành tế trước xương chầy những BN bị bệnh da do bào mỡ kích thích sản xuất hyaluronan do GD- tuyến giáp . IgG, hr-TSH không có khả năng đó. Một số nghiên cứu đã chứng minh nồng độ Như vậy. TSH-R có vai trò quan trọng kháng thể kháng TSH-R (TRAb) tương quan trong cơ chế bệnh sinh bệnh Graves, các với mức độ hoạt động và mức độ nặng của GO receptor này có thể là đích điều trị cho bệnh . Lồi mắt giai đoạn hoạt động liên quan với Graves . Khi xem xét về hoạt hóa fibroblasts bộc lộ TRAb cao hơn so với lồi mắt giai đoạn nhãn cầu, đồng vận TSH-R phân tử nhỏ có thể không hoạt động. Người ta cũng đã ghi nhận được sử dụng để ức chế sự dịch chuyển tín TSH-R ngoài và tại tuyến giáp có tính chất hiệu (signal transduction).. Những phân tử này giống nhau. Đáp ứng của fibroblasts nhãn cầu ức chế sản xuất cAMP trong thyrocytes người đối với TRAb tăng lên do PDGF-AB và do TSH và GD-IgG. Các kháng thể đơn dòng PDGF-BB, trong khi TGF-β làm giảm bộc lộ ức chế TSH-R ức chế sản xuất hyaluronan và TSH-R . TSH, TRAb, và GD-IgG hoạt hóa ức chế tạo mỡ từ fibroblasts nhãn cầu người Fibroblasts nhãn cầu và khởi xướng tín hiệu trong môi trường nuôi cấy. TRAbK1-70a có cAMP và PI3K để sản xuất hyaluronan, hoạt tính đồng vận (antagonist activity) và có ICAM-1 và các cytokines như IL-6, IL- 8, thể được sử dụng để ức chế kích thích TRAb ở CCL-2 và CCL-5, Mặt khác, hoạt hóa TSH-R BN Graves. ATX-GD-59 là apitope, nó làm đưa đến tạo mỡ từ fibroblasts nhãn cầu . Nhiều giảm sản xuất TRAb kích thích và đã chứng nghiên cứu đã chỉ ra rằng, tằng de novo minh tiềm năng để đề phòng và điều trị GO . adipogenesis trong nhãn cầu ở BN bị GO làm 3.5.2. Insulin- like Growth factor-1 tăng bộc lộ TSH-R trong tổ chức này. Receptor (IGF-1R). Fibroblasts nhãn cầu khi nuôi cấy ở tình Một tự kháng nguyên quan trọng khác có trạng tạo mỡ cho thấy bộc lộ TSH-R cao hơn ở tiềm năng và có lẽ có vai trò chính tham gia các tế bào mỡ trưởng thành hơn là tiền tế bào vào cơ chế bệnh sinh của lồi mắt do bệnh mỡ từ fibroblasts. Chủ vận PPAR-γ Graves (GO) là IGF-1R. Receptor này được rosiglitazone và những tình trạng tạo mỡ sẽ bộc lộ trong nhiều tổ chức, đặc biệt trong tăng kích hoạt bộc lộ TSH-R và các genes liên thyrocytes và tổ chức mỡ nhãn cầu BN Graves quan tế bào mỡ (như adiponectin, leptin, và và lồi mắt do bệnh Graves tùy theo tyrosine PPAR-γ ). Những kết quả tương tự cũng đã kinase receptors tham gia vào các quá trình 9
10. Taïp chí “Noäi tieát vaø Ñaùi thaùo ñöôøng” Soá 49 - Naêm 2021 như chuyển hóa tế bào, phát triển, chết tế bào TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LỒI MẮT DO theo chương trình và miễn dịch , nó cũng có BỆNH GRAVES [4] vai trò trong hoạt hóa tế bào T và B 4.1. Teprotumumab [4], [6], [18]. lymphocytes. Teprotumumab là một kháng thể ức chế Nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy IGF-1R, gắn ái lực cao và đặc hiệu với IGF- IGF-1R bộc lộ ở fibroblasts nhãn cầu BN bị 1R, thúc đẩy thoái dáng, phức hợp kháng thể- GO cao hơn hơn tế bào bình thường [15]. Tăng receptor nội tại. Nghiên cứu in vitro cho thấy bộc lộ IGF-1R không chỉ trong fibroblasts IGF-1R và TSH-R tạo thành phức hợp tự nhãn cầu BN GO, mà cả trong tổ chức tuyến nhiên (physical complex). giáp BN Graves [14] . GD-IgG kích thích Sản xuất các cytokines tiền viêm (như IL-6 fibroblast nhãn cầu trong GO làm giảm tổng và IL-8) tăng do hoạt hóa trung gian IGF- hợp các chất thu hút hóa chất 1R/TSH-R của fibroblarts. Nghiên cứu in vitro (chemoattractants) của tế bào T (tác dụng của đã chứng minh rằng teprotunumab làm giảm các chất thu hút hóa chất là tham gia vào tập sản xuất cytokin qua trung gian TSH bởi giảm hợp các tế bào viêm vào trong tổ chức nhãn bộc lộ IGF-1R và TSH-R trên bề mặt tế bào, cầu kích thích đáp ứng tự miễn dịch). IGF-1R ngoài ra, teprotumumab ức chế phosphoryl hóa đã được xác định tham gia trong quá trình biệt Akt qua trung gian IGF-1 và TSH, vì vậy làm hóa các fibroblasts nhãn cầu thành giảm tín hiệu qua trung gian IGF-1R và TSH- adipodocytes và tham gia vào tổng hợp R, vì vậy, teprotumumab làm giảm sản xuất hyaluronan thông qua tác động các tự kháng hyaluronan và giảm kích thích fibroblasts nhãn thể trực tiếp chống lại receptor này,.Nhiều cầu sản xuất cytokine, đưa đến giảm tích lũy nghiên cứu đã chỉ ra rằng, IGF-1R và TSH hyaluronan, giảm tạo tế bào mỡ và giảm tăng hợp tác trong biệt hóa và chuyển hóa các tế khối cơ. Nghiên cứu lâm sàng pha-2 đa trung bào tuyến giáp. tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, đối chứng Khu trú thông thường của chúng đã được (NCT01868997) đánh giá tính hiệu quả, an chứng minh là ở màng trong cytoplasmic, toàn của teprotunumab trên 88 bệnh nhân lồi trong các vùng nhân tuyến giáp và ở trong mắt do bệnh Graves mới mắc, pha hoạt động, fibroblasts nhãn cầu. Tsui et al đã chứng minh mức độ trung bình đến nặng, BN được chọn rằng kháng thể ức chế monoconal IGF-1R kìm ngẫu nhiên (1:1) vào 2 nhóm placebo và điều hãm tín hiệu kinase gây nên do TSH. Kháng trị bằng teprotumumab. BN được truyền 8 lần thể này cũng có thể ức chế M22 (monoclonal trong thời gian 24 tuần (3 tuần truyền tĩnh TRAb) kích thích tổng hợp hyaluronan bởi mạch 1 lần x 8 tuần), liều đầu tiên 10mg trên fibroblasts nhãn cầu, có thể do sự kết hợp (sinh 1kg cân nặng cơ thể, liều tiếp theo 20mg trên 1 lý và chức năng) giữa IGF-1R và TSH-R [16]. kg cân nặng, liều cuối cùng vào tuần thứ 21). Nhiều nghiên cứu cũng đã chứng minh, ức chế Kết quả đầu tiên giảm CAS ≥ 2 điểm, giảm lồi IGF-1R thông qua teprotumumab, là một mắt được 2mm, không làm xấu đi tương kháng thể đơn dòng ức chế tác động của IGF-1 đương với đối chứng. BN được điều trị bằng và TSH trên fibrocytes, làm giảm bộc lộ IGF- teprotumumab cải thiện có ý nghĩa thống kê so 1R và TSH-R [17]. Truyền Teprotumumab có với nhóm placebo ở tuần thứ 6, 12, 18 và tuần tiềm năng lớn làm giảm lồi mắt (proptosis) và thứ 24 (tất cả p < 0,001), 69% BN điều trị điểm hoạt động trên lâm sàng (CAS) trong teprotumumab đạt được kết quả ở tuần 24 (vs GO. Năm 2016 FDA đã mô tả teprotumumab 20% nhóm placebo), hiệu lực được quan sát, như là biện pháp điều trị chọc thủng phòng sau tuần thứ 6 chỉ có 2 lần truyền. Ngoài ra, tuyến (breakthrough therapy). Hiện nay thuốc 71,4% BN điều trị bằng teprotumumab (so với đang được đánh gia ở giai đoạn pha III RCT sẽ 20% nhóm placebo) giảm được 2 mm lồi mắt trình bày dưới đây. ở tuần 24 (p< 0,001). Cải thiện nhiều nhất ở 4. THUỐC ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH MỚI những BN có mức độ nặng hơn: 40% (17/42) (TEPROTUMUMAB VÀ RITUXIMAB) BN giảm được ≥ 4mm lồi mắt vào tuần thứ 24, 10