Khảo sát đặc điểm viêm gan siêu vi B mạn tính ở bệnh nhân có Hbeag (-) và Hbeag (+) điều trị tại bvđk Thống Nhất Đồng Nai năm 2013

Nội dung text: Khảo sát đặc điểm viêm gan siêu vi B mạn tính ở bệnh nhân có Hbeag (-) và Hbeag (+) điều trị tại bvđk Thống Nhất Đồng Nai năm 2013

1. Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN CÓ HBeAg (-) VÀ HbeAg (+) ĐIỀU TRỊ TẠI BVĐK THỐNG NHẤT ĐỒNG NAI NĂM 2013 Nguyễn Ngọc Thanh Quyên15, Lê Thế Dương, Lê Thị Mai Hương, Lê Thị Bạch Tuyết, Lưu Thị Thanh, Trần Thị Lành TÓM TẮT Cơ s tiến hành nghiên cứu: Viêm gan B mạn HBeAg (-) được xem là thể bệnh thường gặp ở khu vực Đia Trung Hải, vùng lưu hành của genotýp D. Thể bệnh này được báo cáo với tỷ lệ ngày càng nhiều trên thế giới, vùng lưu hành của genotýp B, C, và D. Tại khu vực châu Á, vùng lưu hành của genotýp B & C, tỷ lệ viêm gan HBeAg (-) có khi được báo cáo đến >50% trong số viêm gan B mạn. Tại những khu vực lưu hành cao, viêm gan HBeAg (-) nên được xem là giai đoạn tiến triển muộn của bệnh hơn là nhiễm trùng ngay từ đầu của chủng HBV có đột biến precore. Nghiên cứu này tiến hành nhằm mô tả mức độ tổn thương gan trên người viêm gan B mạn HBeAg (-) trên bệnh nhân điều trị tại bệnh viện. Phương pháp mô tả cắt ngang thực hiện trên bệnh nhân viêm gan B mạn điều trị ngoại và nội trú. Các biến số HBVDNA, transaminase, tỷ lệ prothrombine, albumin máu, được mô tả nhằm thể hiện mức độ tổn thương gan và có so sánh với nhóm HBeAg (+). Kết quả: Tỷ lệ bệnh nhân viêm gan B mạn HBeAg (-) nam gấp 2 lần nữ, 59,8 % >40 tuổi, 69% có HBVDNA > 5log copy/ml. 21,3 % có giảm albumin máu <30g/l, 48,6 % có tỷ lệ prothrombine ≤50% hay INR ≥2.3, và 17,6% có xơ gan Child B hay C. Transaminase tăng không khác nhau so với nhóm HBeAg (+) nhưng bilirubine tăng nhiều hơn. Kết luận: Viêm gan B mạn HBeAg (-) gặp nhiều hơn ở phái nam, có biểu hiện lâm sàng thường muộn, bệnh nhân lớn tuổi hơn và nồng độ HBVDNA cao hơn nhưng có tổn thuơng gan tiến triển nhiều hơn. Từ khóa : HbeAg(-), Viêm gan siêu vi B, HbeAg (+) CHARACTERISTIC OF IN-PATIENT CASES WITH HBeAg NEGATIVE AND HbeAg POSITIVE CHRONIC HEPATITIS B TREATED AT ĐONG NAI UNITY GENERAL HOSPITAL 2013 ABSTRACT: Background Aims: Chronic hepatitis HbeAg(-) was seen as de-novo infection and with A1896 mutants in low prevalence but should be seen as aggressive stage of chronic HBV infection. E(-) CHB) were predominated in areas with HBV genotype B, C and D such as Mediterranean, South European and Asian countries. Some reports from Asia reveal the prevalence of more than 50%. There was not enough data on e (-) CHB in Vietnam. We carried out this study to describe characteristic of in-patient cases with e (-) CHB. Method: The cross-sectional study were done on the in-patient CHB cases from Mar 2013 to Oct 2013 to describe the democratic details, levels of transaminase, viral load, and levels of liver function disorders of e(-) CHB cases and to compare these results with that from e(+) CHB cases. The Chi square and Mann Whitney test statistic were done with the level of α<0.05. Results: The ratio of male/female was about 2/1. The average age was 43. (59,8% were >40 years old), 69% HBVDNA > 5 log copies/ml, 21,3% with albumin <30g/l, 48,6% taux de prothrombine ≤50%, 17,6% were in Child A, B or C cirrhosis. Patients with e (-) CHB were older age, higher viral load, and more advance liver diseases. 15 BS, TK.Nhiệt Đới, SĐT: 0903399358, Email: bsquyen1971@gmail.com Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 114
2. Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Conclusion: HBeAg (-) CHB in-patient cases in hospital for were not de-novo infection but were in later stage of HBV infection with more advanced liver diseases. More cases with many other groups of patients need to be invested to describe more in detail this entity. Keyword: HbeAg(-), Chronic Hepatitis B, HbeAg (+) I. ĐẶT VẤN ĐỀ : HBV là nguyên nhân chính của bệnh gan mạn tính trên thế giới, nhất là các nước v ng lưu hành cao của HBV. Thuốc điều trị đặc hiệu đã được ứng dụng 2 thập niên qua đã cải thiện chất lượng điều trị ngay cả cho bệnh nhân bị viêm gan B có xơ gan tiến triển. Mặc dù vậy, vẫn còn nhiều bệnh nhân bệnh giai đoạn diễn tiến muộn với HBeAg (-) không được nhìn nhận đầy đủ và trị liệu đúng mức. Bệnh gan mạn tính có HBeAg (-) lúc đầu được xem là ít phổ biến và chỉ giới hạn ở dân cư v ng Địa Trung Hải [1]. Sau đó cũng đã được mô tả ở v ng Trung Đông và Châu Á như Nhật Bản và Hồng Kông. Bệnh lý giai đoạn này lại hiếm gặp ở Mỹ. Tiến bộ trong sinh học phân tử được áp dụng trong bệnh lý gan do HBV hơn một thập niên qua đã giúp cải thiện chẩn đoán cho nhóm bệnh gan do HBV có HBeAg (-) do đột biến precore. Tuy nhiên dữ kiện về dịch tễ lâm sàng và diễn tiến trị liệu với nhóm bệnh này vẫn còn ở giai đoạn bắt đầu tại các nước v ng Đông Nam Á. Tại Việt Nam tỷ lệ viêm gan do HBeAg (-) trong bệnh gan mạn nói chung và so với bệnh gan có HBe g (+) chưa được khảo sát và quan tâm nhiều . Nghiên cứu này được tiến hành nhằm khảo sát bệnh gan do HBeAg (-) trên các bệnh nhân có bệnh gan tiến triển đang điều trị nội và ngoại trú, mở đầu cho các nghiên cứu mở rộng hơn trên tất cả bệnh nhân có bệnh gan mạn do HBV ở nhiều giai đoạn khác nhau. II. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU : Mô tả đặc tính dân số, nồng độ virus và mức độ tổn thương gan ở 2 nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg (-) điều trị tại BVĐK Thống Nhất Đồng Nai và so sánh với bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (+). Mục tiêu cụ thể : 2.2.1 So sánh đặc điểm dân số và mật độ HBVDNA ở 2 nhóm viêm gan siêu vi B có HbeAg (+) và HbeAg (-) 2.1.2 So sánh đặc điểm dân số và mức độ tổn thương gan ở nhóm viêm gan B mạn có HbeAg (+) và HbeAg (-) III. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU : III.1 Phƣơng pháp nghiên cứu : Mô tả cắt ngang có phân tích thực hiện trên bệnh nhân tại bệnh viện. III.2 Địa điểm và thời gian: Khoa Bệnh Nhiệt Đới và PK 9 - BVĐK Thống Nhất Đồng Nai từ 01/03/2013 đến 15/ 10 /2013 . III.3 Dân số mẫu : Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn đang điều trị nội trú và ngoại trú tại BV ĐK Thống Nhất Đồng Nai III.4 Tiêu chuẩn chọn bệnh : Tất cả bệnh nhân đang điều trị tại BV ĐK Thống Nhất Đồng Nai trong thời gian nghiên cứu được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn có hay không vàng da và có một trong hai nhóm tiêu chuẩn sau : Viêm gan B mạn HBeAg (+) Viêm gan B mạn HBeAg (-) HBsAg (+) & IgMantiHBc (-) HBsAg (+) & IgMantiHBc (-) /HBsAg (+) >6 tháng /HBsAg (+) > 6 tháng Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 115
3. Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai ALT hoặc ST tăng >2 ULN ALT hoặc ST tăng >2 ULN HBeAg (-) & HBVDNA >4 log Có HBeAg (+) copy/ml Không có bệnh gan khác đi kèm Không có bệnh gan khác đi kèm III.5 Biến số Tuổi, giới, HBVDN định lượng, HBeAg transaminase máu (AST, ALT, chỉ số de Ritis), taux prothrombine (đơn vị giây, INR), albumin máu, protid máu, Bilirubin máu, Siêu âm bụng tổng quát và phân độ xơ gan theo Child-Turcott-Pugh. ( Phụ lục 1) III.6 Phân tích số liệu Bằng phần mềm SPSS 11.5 và 17. Các tỷ lệ được so sánh bằng phép kiểm Chi bình phương. Các biến số liên tục được biểu diễn bằng giá trị trung vị nếu có phân phối không chuẩn và sự khác biệt của các nhóm HBeAg (+) và (-) được so sánh bằng phép kiểm Mann Whitney, mức ý nghĩa khi p<0,05. Xét nghiệm sinh hóa, huyết học và huyết thanh chẩn đoán HBV và xét nghiệm HBVDN định lượng được thực hiện tại khoa xét nghiệm BV ĐK Thống Nhất Đồng Nai, ngưỡng phát hiện < 50 copies /ml. III.7 Y đức : đề tài được sự chấp thuận của BN có tính chất khả thi nên không vi phạm y đức IV. KẾT QUẢ : IV.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu : Trong thời gian từ 01/03/2013 đến 15/ 10 /2013 có 187 trường hợp viêm gan B mạn đủ tiêu chuẩn chọn bệnh nghiên cứu điều trị tại BVĐK Thống Nhất Đồng Nai có thực hiện HBV DN được chọn phân tích. Phái nam , nhóm >=40 tuổi chiếm đa số 59,8%, nồng độ HBV DNA trung vị >= 5log copies /ml có 69% và ST tăng nhiều hơn men LT chiếm 51.3 % trường hợp . Có thay đổi chức năng gan đáng kể như giảm albumin, kéo dài thời gian prothrombine, 10,6 % tăng bilirubine TP máu và 17,6 % có xơ gan (Child-Pugh A, B hay C) Bi u đồ 1: Đặc đi m dân s của mẫu (n= 187) Bảng 1 Đặc đi m dân s mẫu: Đặc điểm Tần số T lệ % Nam 120 64,2 Giới Nữ 67 35,8 Nhóm tuổi 40 tuổi 112 59,8 Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 116
4. Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai Đặc điểm Tần số T lệ % Trung vị 43 (17-77)* Biết nhiễm HBV 16 38,1 HBV DNA 5 129 69 (log copies/ml) 2 83 44,3 AST 53,8 (40-689)* 2 35 18,7 ALT 141,5 (60 - 689)* 1 96 51,3 AST/ALT 1,2 (1.2-2,7)* Albumin 3 40 21,3 (g/dl) 2,38 (1,1 – 2,96)* 1,2 91 48,6) INR 1,4 (1,2 – 2,91)* Billirubin 2 20 10,6 (mg%) 1,1 (0,16 - 21)* A 18 9,6 Child-Pugh B 9 4,8 C 6 3,2 * trung vị (giá trị thấp nhất – cao nhất) IV.2 Đặc di m dân s và mật độ HBV DNA 2 nhóm viêm gan siêu vi HBsAg (+) và HbeAg(-) (Bảng 2) HBeAg (+) HBeAg (-) P Đặc điểm (n = 99) (n = 88) n % N % Nam 61 61,6 59 67 0.44 Nữ 38 38.4 29 33 37 47 Tuổi 0,000 (17-70)* (19-77)* 40 tuổi 43 43,4 69 78.4 0,069 HBV 10 Log (copies/ml) Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 117
5. Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai DNA < 5 23 23.2 35 39.8 5 76 53 0,015 76.8 60.2 * trung vị (giá trị thấp nhất – cao nhất) Bảng 2: So sánh đặc điểm dân số và mật độ HBVDNA ở 2 nhóm - Không có sự khác biệt về tỷ lệ nam và nữ ở 2 nhóm HBeAg (+) và HBeAg (-). Nhóm VGSV B mạn HBeAg (-) có tuổi trung vị lớn hơn (p= 0,00). Nhóm VGSV B mạn HBeAg (-) có giá trị trung vị của HBV DN cao hơn có ý nghĩa thống kê ( p = 0,015) IV.3 Đặc di m t n thương g n 2 nhóm viêm gan siêu vi HBsAg (+) và HbeAg(-) . - Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về AST, ALT và tỷ số Ritis AST/ ALT. - Nhóm VGSV B mạn HBeAg (-) có albumin trong máu thấp hơn (p = 0,00) , INR ( PT) cao hơn ( p = 0,01), Bilirubin TP/ máu cao hơn (p= 0,03) có ý nghĩa thống kê, tỷ lệ có phân độ về xơ gan Child- Pugh A, B hay C ở nhóm HBeAg (-) cao hơn có ý nghĩa với p=0.000( bảng 3). Bảng 3: So sánh đặc điểm tổn thương gan ở 2 nhóm viêm gan siêu vi B có HbeAg (+) và HbeAg (-) HBeAg HBeAg (-) p (+) (n = 88) (n = 99) n % n % AST 35.6 38.6 (20 - 0.11 (19 - 689)* 245)* 2 25 25.2 22 25 0,67 ALT 37.5 34.9 0.54 (5.7 - (14 - 273)* 153)* 2 41 41.4 29 32.9 0,31 AST/ALT 1,06 1,01 0.57 (0,3-2)* (0,3- 2,94)* 1 45 45.4 51 57.9 1,00 Albumin 4.4 4.05 0,00 g/dl (2.5-7.1)* (1.1-5.2)* INR 1,15 1.22 0,01 (PT) (0.37-2.5)* (0.89-2.9)* Billirubin 0.7 (0.16- 0.9 (0.22- 0,03 4.6)* 22)* Child-Pugh Không 95 96 59 67 xơ gan Child 3 3 15 17 A Child 1 1 8 9.1 0.00 B Child 0 0 6 6.8 C Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 118
6. Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai HBeAg HBeAg (-) p (+) (n = 88) (n = 99) n % n % trung vị (giá trị thấp nhất – cao nhất) V. BÀN LUẬN V.1 Phái tính, tuổi và mật độ HBV DNA trong máu : - Phái nam chiếm ưu thế trong cả hai nhóm HBeAg (+) và (-) tương tự như tỷ lệ nhiễm HBV chung ở nhiều nước trên thế giới [1], có thể do phái nam có ưu thế hơn trong tiếp cận chẩn đoán và trị liệu - Tuy nhiên tỷ lệ nam/nữ trong viêm gan HBeAg (+) và (-) không khác nhau. - Nhóm VGSV B mạn HBeAg (-) lớn tuổi hơn (47 tuổi, từ 19-77) so với nhóm bệnh nhân VGSV B mạn HBeAg (+) (37 tuổi, từ 17-70). - Tỷ lệ > 40 tuổi trong nhóm HBeAg (-) cũng nhiều hơn so với nhóm HBeAg (+) (78,4% so với 43,4%). Trong nghiên cứu ở châu Âu hay châu Á cũng cho thấy tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân HBeAg (-) (40-55 tuổi), cao hơn trong nhóm HBe g (+) [4]. Nếu được chẩn đoán để điều trị sớm hơn ảnh hưởng của điều trị sẽ cao hơn và ít biến chứng xơ gan hay bệnh gan giai đoạn nặng, chi phí trị liệu sẽ ít hơn và chất lượng sống của bệnh nhân sẽ tốt hơn. Nhóm HBeAg (-) có chỉ số HBV DN cao hơn có ý nghĩa (p = 0,015) và có tỷ lệ HBV DNA <5 log copy/ml cao hơn nhóm có HBe g (+), ph hợp với nhận xét của các tác giả khác về sự khác biệt giữa 2 nhóm HbeAg [1,2,6]. V.2 Mức độ tổn thƣơng gan : Từ nghiên cứu năm 1987, Liaw đã nhận định tuy có tần số cơn b ng phát nhiều hơn nhưng nhóm HBe g (+) có đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm trong các cơn viêm gan b ng phát không khác so với bệnh nhân HBeAg (-). Hadziyannis 2001 cũng ghi nhận tương tự khi tổng kết từ nhiều nghiên cứu khác nhau [3]. Theo kết quả của chúng tôi, giá trị của AST, ALT và tỷ số AST/ ALT (de Ritis) của 2 nhóm HBeAg (-) và (+) cũng không có khác biệt ý nghĩa. Xét phân độ Child- Pugh về xơ gan theo nghiên cứu này, 32,9 % bệnh nhân viêm gan B mạn điều trị tại BV (Bảng 3) có bệnh gan tiến triển với phân độ Child- Pugh , B và C cao hơn nhóm HBe g (+) (32,9% so với 4%) (p= 0,000). Nhóm bệnh viêm gan B mạn HBe Ag (-) cũng giảm albumin và giảm chức năng đông máu (thể hiện bằng tăng INR và tỷ lệ prothrombin kéo dài >13,2 giây) và có bilirubin > 2mg % cao hơn có ý nghĩa thống kê, Theo Kobayashi, bệnh nhân viêm gan HBe g (+) không mang đột biến precore (G1896) có khuynh hướng hồi phục tốt hơn, ngược lại đột biến precore ( 1896) thường gặp hơn trên bệnh nhân xơ gan có thể liên quan với tác dụng thúc đẩy diễn tiến xơ gan nhanh hơn [4]. Ngược lại, Yoo nhận xét trên bệnh nhân Hàn Quốc v ng lưu hành của genotype C, 93,7% bệnh nhân viêm gan HBe g có đột biến 1896 nhưng không tìm thấy sự liên hệ với mật độ HBVDNA hay mức độ tiến triển của tổn thương gan [6]. Trên bệnh nhân châu Âu nhóm viêm gan HBeAg (-), bệnh nhân cũng có tuổi lớn hơn, tỷ lệ có người trong gia đình mang HBV nhiều hơn, mật độ HBVDNA thấp hơn và xơ gan có tỷ lệ cao hơn. Zarski nhận định tỷ lệ xơ gan cao hơn có lẽ liên quan với thời gian diễn tiến kéo dài hơn (Zarski 1994) [8]. Tác giả Hsu [5] chứng minh được tỷ lệ đột biến precore tăng theo thời gian theo dõi sau khi có chuyển đổi HBeAg, và tần số tích lũy đến 25% sau 16 năm [4] . Tính chất khác nhau như tuổi lớn hơn và tổn thương gan tiến triển nhiều hơn vào thời điểm được chẩn đoán lần đầu như kết quả nghiên cứu này gợi ý rằng tại Việt Nam viêm gan HBeAg (-) là biểu hiện của giai đoạn muộn trong diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV chứ không phải là nhiễm trùng từ đầu (de novo) với chủng đột biến precore không sản xuất được HBeAg. Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 119
7. Bệnh viện Đa khoa Thống Nhất Đồng Nai VI. KẾT LUẬN Qua so sánh đặc tính và mức tổn thương gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn điều trị nội trú có HBeAg (-) với nhóm HBeAg (+), chúng tôi có kết luận sau : - Viêm gan B mạn HBeAg (-) thường gặp ở nhóm tuổi > 40, tuổi thường gặp là 43 tuổi và tỷ lệ nam gấp hai lần nữ. - Mức tăng LT và ST không khác với nhóm viêm gan B mạn HBeAg (+). - Mật độ HBVDN cao hơn, mức độ tổn thương gan ở giai đoạn tiến triển nhiều hơn cho thấy bệnh lý gan do HBV với biểu hiện HBeAg (-) d được phát hiện lần đầu cũng là biểu hiện ra lâm sàng của một nhiễm trùng tiềm tàng và có diễn tiến lâu dài. VII. KIẾN NGHỊ: Việc chẩn đoán viêm gan HBe g (-) cần được cân nhắc đặt ra điều trị sớm và tích cực , nhất là trên bệnh nhân có tăng men transaminase gan hay có bệnh gan tiến triển nặng, xơ gan còn hay mất bù . TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cadranel, J.-F., et al., Epidemiology of Chronic Hepatitis B Infection in France: Risk Factors for Significant Fibrosis - Results of a Nationwide Survey. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 26(4): p. 565-576. 2. Chan, H.L.Y., et al., Hepatitis B e Antigen–Negative Chronic Hepatitis B in Hong Kong. Hepatology, 2000. 31: p. 763-68. 3. Hadziyannis, S. and D. Vassilopoulos, Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2001. 34: p. 617-624. 4. Hsu, Y.S., R.N. Chien, and C.T. Yeh, Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 2005(35): p. 1522-7. 5. Kobayashi, M., et al., Precore wild-type hepatitis B virus with G1896 in the resolution of persistent hepatitis B virus infection. Intervirology, 2003. 46(3): p. 157-63. 6. Manesis, E.K., HBeAg-negative chronic hepatitis B: From obscurity to prominence. Journal of Hepatology, 2006. 45(3): p. 343-345. 7. Yoo, B.C., et al., Precore and core promoter mutations of hepatitis B virus and hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Korea. Journal of Hepatology, 2003. 38(1): p. 98-103. 8. Zarski, J., et al., Comparison of anti-HBe-positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis B in France. French Multicentre Group. J Hepatol. May; 2004. 20(5): p. 636-40. Kỷ yếu Đề tài nghiên cứu khoa học 120