Giáo trình Sử dụng thuốc hợp lý – an toàn

Nội dung text: Giáo trình Sử dụng thuốc hợp lý – an toàn

1. TRƯỜNG CAO ĐẲNG PHƯƠNG ĐÔNG ĐÀ NẴNG KHOA DƯỢC GIÁO TRÌNH SỬ DỤNG THUỐC HỢP LÝ – AN TOÀN Đối tượng Cao Đẳng Dược liên thông (Lưu hành nội bộ) Năm học: 2017 – 2018
2. MỤC LỤC BÀI 1. DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG ............................................................. 1 BÀI 2. TƯƠNG TÁC THUỐC ............................................................................11 BÀI 3. SỬ DỤNG THUỐC Ở CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT ...........................23 BÀI 4. CẢNH GIÁC THUỐC .............................................................................28 BÀI 5. THÔNG TIN THUỐC .............................................................................38 BÀI 6. MỘT SỐ CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM LÂM SÀNG ......................................42
3. BÀI 1 DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Trình bày được ý nghĩa của Dược động học và mục tiêu của nghiên cứu về Dược động học lâm sàng. 2. Kể được các đặc điểm của giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của một thuốc và các yếu tố ảnh hưởng đến các giai đoạn này. 3. Trình bày được ý nghĩa cơ bản của các thông số dược động của ba giai đoạn hấp thu, phân bố, thải trừ và ứng dụng của các thông số này trong Dược động học lâm sàng. NỘI DUNG I. ĐỊNH NGHĨA Dược động học là môn học nghiên cứu về số phận của một thuốc khi được đưa vào cơ thể hay nói cách khác Dược động học là môn học nghiên cứu về tác động của cơ thể đối với thuốc, trái với dược lực học nghiên cứu về tác động của thuốc trên cơ thể (tính chất, cường độ, thời gian). Nghiên cứu Dược động học cơ bản: Được thực hiện trên thú vật thử nghiệm và người khỏe mạnh nhằm xác định các thông số dược động. Nghiên cứu Dược động học lâm sàng: Được thực hiện trên bệnh nhân nhằm hiệu chỉnh phương pháp điều trị sao cho đạt hiệu quả tốt và hạn chế tác dụng phụ có thể xảy ra. II. CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG Các thông số dược động học của một thuốc dùng để biểu thị đặc tính của các giai đoạn hấp thu, phân bố, thải trừ của thuốc khi được đưa vào cơ thể. * Dược động học bao gồm các quá trình: + Hấp thu + Phân bố + Chuyển hóa + Thải trừ * Các quá trình này được phản ánh thông qua những thông số dược động trong đó có 4 thông số cơ bản có nhiều ý nghĩa trong thực hành lâm sàng là: + Thể tích phân bố ( Vd ) + Hệ số thanh thải ( Cl : Clearance ) + Sinh khả dụng ( F ) + Thời gian bán thải (t1/2 ) Thông qua các thông số này, chúng ta có thể quyết định - LIỀU LƯỢNG cần đưa vào cơ thể của mỗi thuốc đối với từng cá thể - KHOẢNG CÁCH giữa các lần đưa thuốc vào cơ thể (Số lần dùng thuốc trong ngày) - HIỆU CHỈNH lại liều lượng trong các trường hợp bệnh nhân có những bất thường về sinh lý, bệnh lý. 2.1. GIAI ĐOẠN HẤP THU 2.1.1. Đại cương - 1 -
4. Giai đoạn hấp thu bao gồm toàn bộ các hiện tượng giúp thuốc thật sự vào cơ thể bắt đầu từ nơi được chọn để đưa thuốc vào. Một thuốc được cho bằng đường ngoài mạch máu (uống, bắp thịt, da, trực tràng) phải đi ngang qua các màng sinh học trước khi vào đến hệ thống tuần hoàn. Thông thường, các thuốc đi qua các màng sinh học bởi sự khuếch tán thụ động, là cơ chế được thực hiện do sự chênh lệch gradient nồng độ và không đòi hỏi năng lượng. Về mặt Dược động học, pha hấp thu của thuốc được đặc trưng bởi sinh khả dụng của nó. 2.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu Sự hấp thu đặc biệt là ở đường tiêu hóa, phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Tính chất lý hóa - Tính hòa tan của dược phẩm - Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu - pH nới hấp thu Dạng bào chế của thuốc Dạng bào chế có thể làm tăng hay giới hạn tốc độ hấp thu. Như vậy, một thuốc viên được hấp thu kém nhanh hơn một siro hay dung dịch thuốc, vì thuốc viên phải bị rã hay hòa tan trong ruột. Hoạt chất Hoạt chất ảnh hưởng đến sự hấp thu bởi kích thước và trạng thái vô định hình hay kết tinh của các phần tử có hoạt tính, bởi hệ số phân tán cả nước và dầu, bởi sự ion hóa theo pH môi trường Chính ở dạng không ion hóa và tan trong dầu mà các chất có thể đi ngang qua màng sinh học bởi sự khuếch tán thụ động, Cơ chế làm trống dạ dày của hệ tiêu hóa Cơ chế này điều khiển sự vượt qua của thuốc từ dạ dày về phía tá tràng và ruột non là nơi mà thông thường các chất được hấp thu vào máu. Lượng máu ở ruột Lượng máu ở ruột ảnh hưởng đến vạn tốc và số lượng hoạt chất được hấp thu. Hiệu ứng vượt qua lần đầu Là sự mất mát của thuốc bởi các biến đổi sinh học trước khi vào đến hệ thống tuần hoàn chung khi thuốc tiếp xúc với cơ quan có chức năng trong sự biến dưỡng (hay sự phá hủy) nó. Hiệu ứng vượt qua lần đầu chỉ liên quan đến các thuốc chịu sự biến đổi sinh học xảy ra ở dạ dày, ruột, gan (đi qua tĩnh mạch cửa trước khi đến hệ tuần hoàn chung). Hiệu ứng vượt qua lần đầu không phải luôn luôn bất lợi, các biến đổi sinh học có thể tạo nên các chất biến dưỡng có hoạt tính. Nó cũng có thể gây ra sự bão hòa phản ứng của các men chuyển hóa thuốc và do đó tạo điều kiện cho sự tương tác giữa các thuốc. Các yếu tố khác Một số yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến các yếu tố vừa nêu trên và qua đó làm biến đổi sự hấp thu của thuốc vào cơ thể. Đó là thức ăn, tuoir tác, sự tương tác với một thuốc khác (morphin, metoclopramide, chất kháng - 2 -
5. choline ). Ngoài ra, yếu tố bệnh lý như bệnh đường tiêu hóa cũng ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc. 2.1.3. Khía cạnh dược động học của sự hấp thu KHÁI NIỆM VỀ SINH KHẢ DỤNG (F) Về mặt dược động học, pha hấp thu của thuốc được đặc tính bởi sinh khả dụng của nó. Sinh khả dụng của một dạng thuốc là thông số biểu thị tỉ lệ (%) và tốc độ lượng dược chất vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (Thuốc ở dạng nguyên vẹn chưa bị chuyển hóa hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính) so với liều đã dùng. * Sinh khả dụng của thuốc dùng đường uống: Phần hoạt chất của thuốc vào đến hệ tuần hoàn được ước lượng bởi thông số F. Dạng bào chế dùng bằng đường uống có 2 loại sinh khả dụng + Sinh khả dụng tuyệt đối: khi dạng bào chế dùng làm chuẩn là dung dịch tiêm tĩnh mạch (IV). Có 2 trường hợp Nếu cùng liều sử dụng: AUC đường uống (PO) F = AUC đường tĩnh mạch (IV) Nếu dùng liều khác nhau AUC (PO) Liều (IV) F = x AUC (IV) Liều (PO) AUC: Diện tích dưới đường cong PO: Đường uống IV: Đường tiêm tĩnh mạch. + Sinh khả dụng tương đối: được tính với một dạng bào chế mẫu chọn lựa, có cùng liều và cùng đường sử dụng thuốc AUC dạng thử nghiệm (PO) . F= AUC dạng mẫu (PO) DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG BIỂU DIỄN NỒNG ĐỘ - THỜI GIAN Sau khi đưa thuốc vào cơ thể (tiêm, uống), máu được lấy ở các thời điểm khác nhau để xác định nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp), ta có được diện tích dưới đường cong (của đồ thị vẽ sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần chung ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t. - 3 -
6. Nồng độ Nồng độ IV Cmax PO Cmax Thời gian Tmax Thời gian Hình AUC khi dùng đường Hình AUC khi dùng đường uống và đường tiêm tĩnh uống dạng mẫu và dạng thử mạch nghiệm Ví dụ: Đối với một thuốc A dùng uống có FA = 50% tức là có 50% chất A được hấp thu vào máu ở thể nguyên vẹn. Vận tốc hấp thu của thuốc được đo lường bởi: Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương (Cmax). Thời gian để đạt được nồng độ tối đa (Tmax). Hằng số vận tốc hấp thu (Ka). Các dạng khác nhau của cùng một thuốc có thể cho F% bằng nhau nhưng có vận tốc hấp thu khác nhau, do đó không cho hiệu lực như nhau. * Các yếu tố ảnh hưởng sinh khả dụng: - Dạng bào chế. - Tính chất của thuốc. - Tương tác thuốc - Cơ chế làm rỗng dạ dày, là cơ chế đưa thuốc từ dạ dày đến tá tràng ngang qua vùng hạ vị. - Lượng máu ở ruột. - Hiệu ứng vượt qua lần đầu, là sự mất đi một lượng thuốc do các enzym của một cơ quan chuyển hóa thuốc ngay lần đầu tiên thuốc tiếp xúc với cơ quan này. - Các trạng thái sinh bệnh lý học: tuổi tác, tình trạng mang thai, các bệnh lý về tim, gan, thận,.. Tất cả các yếu tố trên ít nhều cũng có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Trường hợp các đường hấp thu khác: Đường động mạch (IA) Sau khi tiêm, thuốc vào ngay hệ tuần hoàn chung, đến các điểm tác dụng mà không bị thất thoát. Trong trường hợp này, thuốc có sinh khả dụng hoàn toàn. ( F = 1 ) Đường tĩnh mạch (IV) Sau khi tiêm, thuốc qua phổi trước khi vào lại vòng tuần hoàn. Do đó thuốc có thể bị mất một phần do sự chuyển hóa. Như vậy, sinh khả dụng có thể không hoàn toàn. (F < 1 ) - 4 -
7. Đường bắp thịt (IM) hay dưới da (SC) Tương tự trường hợp tiêm tĩnh mạch (với mức độ hấp thu kém hơn) (F < 1) Đường trực tràng Một phần thuốc đến tĩnh mạch chủ, không bị biến đổi ở gan, nhưng phải qua phổi, một phần khác của thuốc phải qua gan và chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu như khi sử dụng bằng đường uống. Tuy nhiên sinh khả dụng của thuốc dùng theo đường trực tràng thông thường cao hơn khi dùng bằng đường uống. (F< 1) 2.2. GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ Sau khi được hấp thu vào hệ tuần hoàn, thuốc có thể phân bố ở máu và ở mô. Sự phân bố được thực hiện bằng hình thức vận chuyển thụ động bởi máu và các cơ chế chuyên chở ngang qua màng tế bào như sự khuếch tán thụ động, sự vận chuyển tích cực, * Sự phân bố ở máu Trong máu hoạt chất có thể gắn vào protein huyết tương và tạo nên dạng phức hợp protein - thuốc bên cạnh dạng tự do của thuốc trong máu. Các loại protein gắn với thuốc là Albumin: Chiếm 50- 60% protein, có vai trò chủ yếu trong phản ứng gắn với thuốc. Globulin. 1- glycoprotein acid. Lipoprotein. Thông thường các thuốc có tính acid có ái lực gắn mạnh hơn các thuốc có tính base. Dựa trên tỉ lệ gắn vào protein, người ta có thể phân loại: + Các thuốc gắn mạnh (> 75%) + Các thuốc gắn trung bình (35- 75%) + Các thuốc gắn yếu (< 35%) Chú ý - Chỉ có phần hoạt chất tự do trong huyết tương mới có thể phân tán vào các mô trong cơ thể. - Ở thận, chỉ có phần thuốc tự do được lọc qua cầu thận. - Chỉ có phần hoạt chất ở dạng tự do có tác dụng. * Sự phân bố ở mô Sự phân bố ở mô bị chi phối bởi 4 yếu tố chính: - Khả năng gắn kết của thuốc vào protein của mô. - Đặc tính lý hóa của thuốc: thuốc vừa phải có tính tan trong dầu để đi qua màng sinh học và tính tan trong nước để có khả năng tuần hoàn. - Sự tưới máu ở cơ quan. - Ái lực đặc biệt của thuốc đối với một số mô như các aminosid tập trung ở mô thận và tai trong. Về mặt dược động học, sự phân bố thuốc được biểu thị bằng thông số gọi là thể tích biểu kiến của sự phân bố (Vd). Thể tích phân bố biểu kiến là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể phải được phân tán để có cùng nồng độ thuốc trong huyết tương của thuốc này. Thể tích phân bố biểu kiến Vd của một thuốc được cho bởi công thức: Vd = Liều dùng / Cp Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương. Vd càng lớn, sự phân bố ở mô càng mạnh. - 5 -
8. Vd < 1lít / kg: Thuốc phân bố kém ở mô, tập trung ở huyết tương. Vd > 5lít / kg: Thuốc phân bố quan trọng ở mô, tuy nhiên Vd không giúp dự đoán sự gắn thuốc tập trung ở mô nào. Trị số nhỏ nhất của Vd chính là thể tích huyết tương (3 lít hay 0,04 lít/ kg) Ý nghĩa lâm sàng: Khi biết Vd của thuốc, có thể tính liều cần dùng để đạt được nồng độ mong muốn trong huyết tương Nếu thuốc được đưa vào đường tĩnh mạch: ( F= 1 ) D = Vd x Cp D : Liều thuốc cần đưa vào cơ thể Cp : Nồng độ thuốc cần phải có trong huyết tương Nếu thuốc được đưa vào không bằng đường tĩnh mạch: ( F<1 ) D = (Vd x Cp) / F Trong trường hợp đang điều trị, nay muốn tăng nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn, liều cần tăng sẽ được tính theo công thức: D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F Cp1 : Nồng độ thuốc đang có trong huyết tương Cp2 : Nồng độ thuốc mong muốn đạt được VÍ DỤ 1: Tính liều Digoxin cần thiết cho bệnh nhân có thể trọng 50kg để đạt nồng độ trong huyết tương là 1μg/l, biết Vd của Digoxin là 7 L/kg thể trọng và SKD (F) của Digoxin theo đường uống là 0,7. VÍ DỤ 2: Tính liều kháng sinh X theo đường tiêm tĩnh mạch để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương là 200 μg/ L, biết thể tích phân bố của kháng sinh X là 25L/kg và SKD (F) theo đường uống là 0,7. Cân năng của bệnh nhân là 65 kg. 2.3. SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC Quá trình biến đổi sinh học (sự chuyển hóa thuốc) giúp các thuốc rất tan trong lipid trở nên phân cực hơn, nhờ đó được bài tiết dễ dàng hơn dạng thuốc ban đầu. Một thuốc có thể trãi qua nhiều bước biến đổi sinh học Có thể hình dung sự biến đổi cấu trúc hóa học của một thuốc bởi các hệ thống men trong cơ thể như sau: Cytochrome P450 Tranferase ( TAN/ NƯỚC ) DƯỢC PHẨM DẪN CHẤT PHÂN CỰC PHỨC CHẤT Pha 1 pha 2 PHẢN ỨNG KHÔNG LIÊN HỢP PHẢN ỨNG LIÊN HỢP Phản ứng: Oxh, Khử, Thủy phân Acid glucuronic, Gluthathion, Glycin, Sulfat THUỐC CHẤT CHUYỂN HÓA Có hoạt tính + Vô hoạt Vô hoạt (Tiền chất) + Có hoạt tính + Không độc tính (hoặc đôi khi có độc tính) - 6 -
9. Trong một số trường hợp, chất chuyển hóa là chất có độc tính và đôi khi độc tính thể hiện do khả năng giải độc của gan bị bão hòa. Các phản ứng biến đổi sinh học phần lớn diễn ra ở gan, tuy nhiên cũng xảy ra ở những mô khác như thận, phổi, màng nhày ruột (nhiều phản ứng được thực hiện bởi các vi sinh vật thuộc hệ tạp khuẩn đường tiêu hóa), mô thần kinh và huyết tương. Người ta phân biệt các phản ứng trong hiện tượng biến đổi sinh học ra hai loại: Các phản ứng giai đoạn I (Pha 1) Là các phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và phản ứng thủy phân giúp sự biến đổi một chất trở nên phân cực (thân nước) hơn lúc đầu. Sau phản ứng, chất này thường bị mất hoạt tính. RH ROH Các phản ứng giai đoạn II (Pha 2) Là phản ứng giúp tạo thành một chất ở dạng liên hợp bằng cách gắn một nhóm chức vào chất chịu sự biến đổi ở giai đoạn I, làm tăng tính thân nước của chất này và dễ đào thải vào nước tiểu hay mật. ROH ROX Ví dụ sự liên hợp với acid glucuronic (glucuro hợp) cho sản phẩm bài tiết vào nước tiểu. Các men tác động trong phản ứng: GĐ I (Pha 1) Monooxygenase phụ thuộc Cytochrome P450 GĐ II (Pha 2) Transferase Yếu tố ảnh hưởng đến sự biến đổi sinh học  Tính chất lý hóa của thuốc.  Liều lượng.  Đường cho thuốc.  Tuổi tác.  Di truyền.  Tình trạng bệnh lý (bệnh gan, thiểu năng tim).  Yếu tố gây cảm ứng và ức chế men gan. 2.4. GIAI ĐOẠN BÀI TIẾT Phần lớn thuốc trong hệ tuần hoàn bị thải trừ ra khỏi cơ thể qua thận (vào nước tiểu) hay qua gan (vào mật). Thuốc có thể bị bài tiết với số lượng không đáng kể qua các đường khác như nước bọt, nước mắt, sữa, dịch phế quản, mồ hôi Sự bài tiết qua sữa cần phải được biết rõ để tránh nguy cơ bị nhiễm độc khi cho con bú Ví dụ: Digoxin, Diazepam, Các thông số dược động đặc trưng cho giai đoạn bài tiết là độ thanh lọc (Cl) và thời gian bán thải (t1/2). * Độ thanh lọc (Clearance) hay độ bài xuất của một chất: Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương được một cơ quan nào đó (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian một phút. Sự thanh lọc có thể xảy ra ở gan hay thận hay một số cơ quan khác như tuyến mồ hôi, tuyến nước bọt, ruột . Tuy nhiên chỉ có 2 cơ quan là gan và thận có khả năng lọc thuốc mạnh nhất, lượng thuốc đào thải qua các cơ quan còn lại rất nhỏ và ít có ý nghĩa. Do đó nếu - 7 -
10. Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc ClT = ClR + Cl gan +ClER ClR: Độ thanh lọc ở thận. ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác. V: Tốc độ bài xuất của thuốc qua cơ quan (Gan, Thận, ) (mg / min) Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (mg / l) Cũng có khi Clearance được tính cho 1 kg thể trọng: ml/min/kg Cl và Vd sẽ ảnh hưởng đến thời gian cần thiết để loại trừ thuốc khỏi cơ thể. VÍ DỤ 1: Theophylin là thuốc được chuyển hóa 90% ở gan; ClT của theophylin là 0,65ml/min/kg. Trị số này cho ta biết: Cl gan của theophyllin ≈ 0,60ml/min/kg. Lượng thuốc còn lại được thanh lọc qua các cơ quan khác Nếu một người có cân nặng là 50kg thì Cl gan ≈ 0,60ml/min/kg X 50 kg ≈ 30ml/min. Điều này có ý nghĩa là : Cứ sau khoảng thời gian là một phút sẽ có 30ml huyết tương được lọc sạch theophylin bởi gan (Hay nói cách khác cứ mỗi phút sẽ có 30ml huyết tương được gan lọc sạch khỏi Theophylin). VÍ DỤ 2: Cephalexin có Cl toàn bộ = 4,3 ml/min/kg, chất này ít bị chuyển hóa qua gan mà chủ yếu bài xuất qua thận đến 91% , trong trường hợp này Cl thận rất quan trọng với Cephalexin. Cl thận = 4,3 ml/min/kg X 0,91 = 3,9ml/min/kg. Nếu một người có cân nặng 50kg thì : Cl thận ≈ 3,9ml/min/kg X 50kg ≈ 195 ml/min. CHÚ Ý : - Trong trường hợp bệnh nhân có những tổn thương nặng về chức năng thận thì khả năng đào thải Cephalexin bị giảm rõ rệt và nguy cơ quá liều sẽ cao. - Trái lại với theophylin thì sự tổn thương ở thận ít có nguy cơ gây độc vì thực chất chỉ có một lượng nhỏ theophylin được loại bỏ theo đường này. Độ thanh lọc rất có ích cho Dược động học lâm sàng. Khi biết độ thanh lọc của thuốc, người ta có thể tính được các thông số dược động cần thiết như tốc độ đưa thuốc vào cơ thể, liều dùng cần thiết, tốc độ bài xuất thuốc Liều duy trì D được tính theo công thức: D = (Cl x Css x T) / F T : là khoảng cách giữa các liều, Css : là nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định, trong thực hành lâm sàng Css đạt được khoảng 5 t1/2 . Trị số Cl thường được tính sẵn cho người dược sĩ lâm sàng đối với những thuốc có phạm vi an toàn hẹp (Khoảng trị liệu hẹp). * Nên nhớ Trị số Cl cho sẳn chỉ được sử dụng khi : + Liều dùng được sử dụng ở mức điều trị. - 8 -