Giáo trình Hóa dược - Dược lý 1

Nội dung text: Giáo trình Hóa dược - Dược lý 1

1. TRƯỜNG CAO ĐẲNG PHẠM NGỌC THẠCH CẦN THƠ GIÁO TRÌNH HÓA DƯỢC – DƯỢC LÝ 1 Dùng cho đào tạo: Trung cấp Ngành: DƯỢC LƯU HÀNH NỘI BỘ
2. BÀI 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HÓA DƯỢC - DƯỢC LÝ HỌC MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày được khái niệm về thuốc, quan niệm về cách dùng thuốc phòng bệnh, chữa bệnh cho người. Kể được nội dung môn học, sự liên quan giữa Hóa dược - Dược lý học với các môn học khác. Xác định phương pháp học tập môn học để có khả năng hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, kinh tế và góp phần chống lạm dụng thuốc. NỘI DUNG 1. ĐỊNH NGHĨA MÔN HỌC Hóa dược - Dược lý học là môn học chuyên nghiên cứu về các hợp chất hóa học dùng làm thuốc và tác dụng của thuốc trong cơ thể để áp dụng vào công tác phòng bệnh, chữa bệnh cho người. 2. KHÁI NIỆM VỀ THUỐC Thuốc là những sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật, sinh học được bào chế để dùng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chữa bệnh, phục hồi, điều chỉnh chức năng cơ thể, làm giảm cảm giác một bộ phận hay toàn thân, làm ảnh hưởng đến quá trình sinh đẻ, làm thay đổi hình dáng cơ thể. 3. QUAN NIỆM VỀ DÙNG THUỐC Thuốc đóng vai trò quan trọng trong phòng và chữa bệnh. Thuốc không phải là phương tiện duy nhất để giải quyết các bệnh. Khi cần dùng thuốc để chữa bệnh phải lựa chọn kỹ những loại thuốc đặc hiệu với bệnh, ít gây độc hại cho cơ thể, phải sử dụng thuốc hợp lý, an toàn. 4. NỘI DUNG MÔN HỌC 6
3. Phần Hóa dược học nghiên cứu về công thức hóa học, tính chất lý học, hóa học của các hợp chất hóa học dùng làm thuốc. Phần Dược lý học nghiên cứu về tác dụng của thuốc trong cơ thể. 5. SỰ LIÊN QUAN VỚI CÁC MÔN HỌC KHÁC Liên quan y học: Bệnh lý học, Giải phẫu học, Sinh lý học... Liên quan Dược học: Hóa học, Dược liệu, Bào chế, Quản lý dược, Bảo quản... 6. PHƯƠNG PHÁP HỌC TẬP MÔN HỌC Muốn học tập môn Hóa dược - Dược lý học đạt kết quả tốt phải căn cứ vào mục tiêu học tập từng bài để có kiến thức chung về thuốc : Tên thuốc Công thức hóa học Tính chất lý, hóa học Tác dụng, tác dụng phụ của thuốc Dược động học Chỉ định, chống chỉ định Cách dùng, liều lượng Độc tính, cách giải độc (nếu có) Bảo quản
4. BÀI 2 DƯỢC ĐỘNG HỌC MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày được quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa thuốc trong cơ thể người. Kể được các đường thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể và ý nghĩa của nó trong sử dụng thuốc. NỘI DUNG 1. SỰ HẤP THU THUỐC Sự hấp thu thuốc là quá trình thuốc thấm vào nội môi trường. Để phát sinh tác động thuốc thường phải đi qua một hay nhiều màng tế bào. Vì vậy sự hấp thu thuốc phụ thuộc bản chất của màng tế bào. 1.1. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HẤP THU THUỐC Tính hòa tan của thuốc Nồng độ thuốc tại nơi hấp thu pH nơi hấp thu Tuần hoàn nơi hấp thu Bề mặt nơi hấp thu. 1.2. CÁC ĐƯỜNG HẤP THU THUỐC 1.2.1. Đường hấp thu qua da a) Cấu tạo da Biểu bì (lớp sừng) Bì Hạ bì. b) Nguyên tắc vận chuyển thuốc qua da Lớp sừng là hàng rào cản trở thấm qua da của hầu hết các loại thuốc. 8
5. Hấp thu thuốc qua da phụ thuộc hệ số phân chia D/N của thuốc. Đường thấm qua da có thể gây được tác dụng từ nông đến sâu và cả tác động toàn thân, cụ thể: Tác dụng dùng ngoài da: thuốc mỡ, cao dán. Tác dụng nông, tại chỗ: thuốc sát khuẩn, chống nấm. Tác động tới lớp bì: tinh dầu, salicylat, hormon. Tác động toàn thân: bôi nitroglycerin trên da vùng tim, dán băng dán scopolamin lên da vùng thái dương, băng dán estraderm chứa estradiol. c) Các yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc qua da Hydrat hóa lớp sừng Loại tá dược Độ dày của lớp sừng Chà xát, xoa bóp da Tuổi tác 1.2.2. Đường tiêu hóa a) Hấp thu qua niêm mạc miệng Gồm có niêm mạc lưỡi, niêm mạc sàn miệng, niêm mạc mặt trong hai má. Từ đó thuốc đổ vào tĩnh mạch cổ phía trong rồi đổ vào hệ đại tuần hoàn mà không bị gan biến đổi. Do đó các thuốc dễ bị gan hủy hoại sẽ có tác dụng tốt hơn nếu đặt dưới lưỡi như hormon sinh dục, corticosteroid, trinitrin, isoprenalin.. b) Hấp thu qua niêm mạc dạ dày Hấp thu qua niêm mạc dạ dày rất hạn chế do hệ thống mao mạch ít phát triển và môi trường pH rất acid. Các acid yếu như salicylat, barbiturat ít phân ly ở dịch vị nên hấp thu được qua dạ dày. Các base yếu như pyramidon, quinin, ephedrin dễ phân ly nên khó hấp thu. c) Hấp thu qua niêm mạc ruột non Dễ dàng nhất so với các phần khác của hệ tiêu hóa vì: Hệ thống mao mạch rất phát triển Diện tích hấp thu rất rộng Thời gian lưu ở ruột non lâu Nhu động ruột giúp phân tán thuốc.
6. d) Hấp thu qua niêm mạc ruột già (đường trực tràng) Năng lực hấp thu ở ruột già kém hơn ở ruột non rất nhiều. Có một số ưu điểm: Tránh được một phần tác động của gan Liều dùng nhỏ hơn liều cho uống Dùng tiện lợi đối thuốc có mùi khó chịu, bệnh nhân nôn mửa, hôn mê Có tác dụng tại chỗ như trĩ, viêm trực tràng. Ngày nay thường được dùng trong các trường hợp tổng quát (thuốc ngủ, thuốc hạ nhiệt). 1.2.3. Đường hô hấp Các chất được hấp thu qua đường này ở dạng hơi hay dễ bay hơi, chất lỏng dạng khí dung. Sau khi tiếp xúc với niêm mạc bộ máy hô hấp, thuốc đi vào tuần hoàn không bị gan phân hủy. Liều dùng vào khoảng liều tiêm dưới da. 1.2.4. Đường tiêm chích a) Đường tiêm dưới da (Sous cutané = SC) Thuốc được hấp thu chậm và đau hơn tiêm bắp vì: Hệ thống mao mạch dưới da ít hơn cơ Ngọn dây thần kinh cảm giác dưới da nhiều hơn cơ. b) Đường tiêm bắp (Intramusculaire = IM) Tương tự đường tiêm dưới da nhưng nhanh hơn và ít đau hơn. c) Đường tiêm tĩnh mạch (Intraveineux = IV) Thuốc thấm nhập nhanh chóng và toàn vẹn, dùng khi khẩn cấp Liều dùng chính xác và kiểm soát được Tránh dùng các chất gây kích ứng, không dùng các chất dầu hay các chất không tan, tránh dùng các chất gây tiêu huyết hay có hại cho cơ tim. 2. SỰ PHÂN PHỐI THUỐC 2.1. GẮN VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG Khi vào máu thuốc thường gắn với protein huyết tương. Các protein thường gắn thuốc gồm có albumin, globulin, 1-glycoprotein acid, lipoprotein. Tính chất của sự gắn thuốc - protein huyết tương: o Không có tính chuyên biệt 10
7. o Phức hợp thuốc - protein không sinh tác động dược lực (dạng tự do mới có hoạt tính), không bị chuyển hoá và đào thải o Khả năng gắn nhiều hay ít tùy từng loại thuốc 2.2. TÍCH LŨY TẠI CÁC MÔ Tùy loại thuốc có thể tích lũy ở các mô khác nhau: o Nơi đó sinh tác động dược lực như thuốc mê, thuốc ngủ gắn vào tế bào thần kinh. o Nơi đó không sinh tác động dược lực như digitalin gắn vào hồng cầu. Ý nghĩa của sự tích lũy thuốc tại mô và dịch thể: o Thuốc tích lũy nhiều chỉ cần sử dụng một liều thuốc trong ngày. o Thuốc tích lũy nhiều và phải sử dụng lâu dài nhớ giảm liều. o Các dịch thể chứa ít protein như bạch huyết, dịch não tủy liều sử dụng thấp o Nếu hai thuốc có ái lực trên cùng một nơi của protein huyết tương sẽ có hiện tượng cạnh tranh, chất có ái lực mạnh đẩy chất có ái lực yếu ra khỏi những vị trí đó và có thể gây độc tính. Ví dụ phenylbutazon đẩy tolbutamid ra khỏi protein huyết tương gây choc do hạ đường huyết. o Ở trẻ sơ sinh khả năng gắn thuốc vào protein rất kém. o Trong điều trị liều tấn công của thuốc gắn mạnh vào protein phải cao để bảo hòa vị trí gắn và đến liều duy trì mới đạt hiệu lực mong muốn. o Khi dự trữ protein huyết tương giảm, dạng tự do của thuốc tăng lên và độc tính tăng theo. Hiện tượng cạnh tranh gắn trên protein huyết tương chỉ có ý nghĩa lâm sàng khi thuốc bị đẩy khỏi protein huyết tương có những tính chất sau: o Thể tích phân phối (Vd) thấp o Có hệ số trị liệu thấp o Thuốc bị đẩy thuộc loại gắn mạnh vào protein huyết tương. Mức độ phân phối thuốc từ máu vào mô phụ thuộc vào: o Mức độ thuốc gắn vào protein huyết tương o Khả năng thuốc khuếch tán vào mô o Sự tưới máu của mô.
8. 2.3. SỰ PHÂN PHỐI THUỐC VÀO NÃO Khi màng não viêm thì tính thấm qua hàng rào máu não tăng. Ở bào thai và trẻ sơ sinh, hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh nên cần thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ có thai và trẻ sơ sinh. Nếu thuốc không thấm qua não thì tiêm tủy sống. 2.4. PHÂN PHỐI THUỐC QUA NHAU THAI Mạch máu của phôi thai và mạch máu mẹ được phân cách bởi một số lớp mô, các lớp mô này tập hợp lại thành hàng rào nhau thai. Có đến 90% lượng thuốc vào tuần hoàn bào thai tiếp xúc với nhu mô gan. Nhưng gan bào thai và các cơ quan ngoài gan chưa trưởng thành nên hầu hết thuốc đến bào thai không được chuyển hóa và có khả năng gây độc, đặc biệt vào ba tháng đầu của thai kỳ 3. SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC 3.1. SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC TRƯỚC KHI HẤP THU Một số muối kiềm hay kiềm thổ của các acid dễ bay hơi (carbonat) hay các loại acid không tan (benzoat) bị phân hủy bởi HCl trong dịch vị. 3.2. SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC TRONG MÁU Trong máu có các esterase làm mất hoạt tính các thuốc có nối ester như procain. 3.3. SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC TRONG MÔ Sự biến đổi xảy ra ở nhiều nơi như thận, phổi, hệ tiêu hóa, cơ, lách nhưng đặc biệt quan trọng ở gan. Người ta chia sự biến đổi ấy thành hai loại: 3.3.1. Các phản ứng không liên hợp a) Phản ứng oxid hóa Hầu hết phản ứng ở pha 1 là phản ứng oxid hóa. Ví dụ: Oxid hóa vòng thơm: phenylbutazon, phenytoin R R OH 12
9. Oxid hóa dây nhánh: pentobarbital, meprobamat R CH2 CH R CH 3 CH3 OH b) Phản ứng khử như khử nitro của cloramphenicol. R NO2 R NH 2 c) Phản ứng thủy giải như amidase thủy giải amid của lidocain. R CONH R1 R COOH + R1 NH 2 3.3.2. Các phản ứng liên hợp Các chất nội sinh thường kết hợp với thuốc là acid glucuronic, glycin, glutamin, sulfat, glutathion, gốc acetyl và metyl a) Liên hợp với acid glucuronic Các thuốc có nhóm NH2, phenol, hydroxyl, carboxyl. Hầu như đây là phản ứng khử độc. Sản phẩm là glucuronid dễ tan trong nước, khó thấm qua màng tế bào, không có hoạt tính dược lực và dễ đào thải ra ngoài. b) Liên hợp với glycin Glycin thường liên hợp với acid thơm hay acid có dây nhánh để thành lập các amid. c) Liên hợp với glutathion Là phản ứng khử độc nhiều chất độc trong môi trường và các tác nhân gây ung thư hóa học. Chất chuyển hóa của acetaminophen là N-acetylbenzoquinoneimin rất độc đối với gan liên hợp với glutathion để cho acid mercapturic (giải độc bằng N-acetylcystein). d) Liên hợp với sulfat Gốc phản ứng là phenol hoặc alcol, ví dụ như terbutalin e) Liên hợp với acid acetic (acetyl hóa) Hydrazid Isoniazid
10. 3.4. KẾT QUẢ Thuốc bị mất tác dụng: morphin, barbiturat, clorpromazin, paracetamol. Thuốc vẫn giữ tác dụng: phenylbutazon, oxyphenylbutazon. Thuốc tăng tác dụng: codein khử metyl thành morphin, prednison prednisolon. Thông qua chuyển hóa mới có tác dụng như cyclophosphamid aldophophamid, acetanilid acetaminophen. Thay đổi tác dụng của thuốc: iproniazid (chống trầm cảm) isoniazid (chống lao). Tăng độc tính của thuốc như isoniazid bị chuyển hóa thành các chất gây độc gan. Tạo các chất trung gian có phản ứng Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu bằng sự oxid hóa, rồi liên hợp với acid glucuronic và sulfat (95%), glutathion (5%). Khi ngộ độc acetaminophen (10g / ngày), sự glucuronyl và sulfat hóa bão hòa thì sự liên hợp với glutathion trở nên quan trọng. Nếu gan không đủ glutathion thì chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính của acetaminophen như N-acetylbenzoquinoneimin sẽ phản ứng với protein của tế bào gây độc cho gan và có thể chết. 3.5. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC Có nhiều yếu tố sinh lý bệnh và dược lý có thể làm biến đổi sự chuyển hóa của các thuốc về lượng cũng như chất 3.5.1. Các yếu tố di truyền Các yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa thuốc 3.5.2. Tuổi tác Ở trẻ sơ sinh nhiều enzym chưa hoàn chỉnh dẫn đến sự chậm thải trừ nhiều thuốc gây ra hiện tượng tích tụ. Ví dụ: nordiazepam 3.5.3. Sự ức chế enzym Một số thuốc ức chế enzym microsom gan như allopurinol, cloramphenicol, isoniazid, cimetidin, dicoumarol, disulfiram, ketoconazol. Với thuốc nào mất tác dụng do enzym microsom gan, nếu enzym này bị ức chế sẽ làm tăng tác dụng và độc tính của thuốc. 14